Traitement de défauts parodontaux avancés par des thérapeutiques d’ingénierie tissulaire actives Treatment of advanced periodontal defects by active tissue engineering therapies

Introduction

La perte des tissus parodontaux liée à une maladie parodontale inflammatoire s’observe couramment par la formation de défauts intra-osseux et d’atteintes des furcations (Nevins et al., ²⁰⁰⁸). Le traitement optimal pour de tels défauts est de régénérer au mieux les structures perdues plutôt que de réaliser une résection qui, elle, a un résultat prévisible et est applicable aux défauts de faible profondeur (Nevins et al., ²⁰⁰⁸). Cependant, la vraie régénération parodontale est un processus complexe qui requiert une cascade d’événements conduisant à la néoformation d’os alvéolaire, de cément et d’un ligament parodontal inséré fonctionnellement (Hancock, ¹⁹⁸⁹) (^fig. 1 à ⁸). L’évolution des connaissances scientifiques concernant la régénération parodontale, associée à l’arrivée de nouvelles techniques, a encouragé les cliniciens à sélectionner des thérapeutiques prévisibles et efficaces (Nevins et al., ²⁰⁰³). Les défauts intra-osseux et les furcations de classe II ont traditionnellement été traités avec des autogreffes, des allogreffes, des xénogreffes ou des matériaux alloplastiques avec ou sans membrane conduisant à des succès de degrés variables. La plupart des résultats sont évalués par des examens cliniques tels que le sondage des poches, la mesure des niveaux d’attache clinique ou la réentrée, mais il est nécessaire de confirmer ces résultats à l’échelle histologique. Les revues systématiques d’études randomisées et contrôlées portant sur la régénération parodontale suggèrent la nécessité d’avoir des stratégies de régénération parodontale plus fiables et plus prévisibles (Laurell et al., ¹⁹⁹⁸ ; Cortellini et Tonetti, ²⁰⁰⁰ ; Needleman et al., ²⁰⁰¹, ²⁰⁰⁵, ²⁰⁰⁶ ; Murphy et Gunsolley, ²⁰⁰³ ; Reynolds et al., ²⁰⁰³ ; Reynolds et Aichelmann Reidy, ²⁰⁰⁵ ; Trombelli, ²⁰⁰⁵ ; Wang et al., ²⁰⁰⁵). Depuis 20 ans, on s’oriente vers une régénération parodontale prévisible en utilisant le facteur de croissance recombinant humain BB dérivé des plaquettes (recombinant human platelet-derived growth factor-BB, rhPDGF-BB). L’utilisation de ce facteur dans le traitement des défauts intra-osseux et des furcations de classe II va être abordée ici.

Thérapeutique fondée sur l’utilisation du rhPDGF-BB

Les facteurs de croissance, tels que le PDGF-BB (platelet-derived growth factor-BB, facteur de croissance BB dérivé des plaquettes), sont des molécules biologiques naturelles qui servent de médiateurs et régulent des événements cellulaires clés, comme la prolifération cellulaire, la chimiotaxie et la synthèse de la matrice, en se liant à des récepteurs de surface cellulaires (Heldin et al., ¹⁹⁹⁸ ; Heldin, ²⁰⁰⁴ ; Rosenkranz et Kazlauskas, ¹⁹⁹⁹ ; Cooke et al., ²⁰⁰⁶). La réponse cicatricielle d’une plaie est activée lorsque le PDGF est libéré localement durant la coagulation par les plaquettes sanguines au niveau des lésions des tissus durs et mous lésés (Lynch et al., ¹⁹⁹⁹, ²⁰⁰⁸). Une fois libéré à partir des plaquettes, le PDGF se lie à des récepteurs de surface cellulaires afin de favoriser une migration cellulaire rapide (chimiotaxie) et une prolifération (mitogenèse) (Lynch et al., ¹⁹⁹⁹ ; Lynch, ²⁰⁰⁸). De plus, le PDGF-BB est pro-angiogénique par le fait qu’il agit en synergie avec le facteur de croissance endogène VEGF (vascular epithelial growth factor) pour stimuler la néovascularisation in situ au niveau du défaut (Sato et al., ¹⁹⁹³ ; Bouletreau et al., ²⁰⁰² ; Guo et al., ²⁰⁰³). Ainsi, la nature cicatrisante dynamique du PDGF-BB a la capacité de stimuler de multiples cascades de cicatrisation des plaies afin de promouvoir la régénération du parodonte (Hollinger et al., ²⁰⁰⁸) (^fig. 9 à ¹⁴). Le recombinant humain purifié PDGF-BB (rhPDGF-BB) ainsi que différentes matrices ont fait l’objet d’une série de recherches précliniques rigoureuses et poussées afin de tester leur sécurité d’emploi et leur efficacité (régénération osseuse, cément et ligament parodontal) (Nevins et al., ²⁰⁰³, ²⁰⁰⁵, ²⁰⁰⁷ ; Lynch et al., ¹⁹⁸⁹, ¹⁹⁹¹ ; Matsuda et al., ¹⁹⁹² ; Rutherford et al., ¹⁹⁹² ; Wang et al., ¹⁹⁹⁴ ; Giannobile et al., ¹⁹⁹⁴, ¹⁹⁹⁶ ; Cho et al., ¹⁹⁹⁵ ; Green et al., ¹⁹⁹⁷ ; Yu et al., ¹⁹⁹⁷ ; Howell et al., ¹⁹⁹⁷ ; Haase et al., ¹⁹⁹⁸ ; Mumford et al., ²⁰⁰¹ ; Ojima et al., ²⁰⁰³ ; Papadopoulos et al., ²⁰⁰³ ; Camelo et al., ²⁰⁰³ ; McGuire et al., ²⁰⁰⁶ ; Sarment et al., ²⁰⁰⁶ ; Ridgway et al., ²⁰⁰⁸). La première étude préclinique menée par Lynch décrit une activité cellulaire accrue avec la néoformation d’os, de cément et de ligament parodontal lors du traitement de défauts parodontaux expérimentaux chez des chiens beagle avec du rhPDGF-BB (Lynch et al., ¹⁹⁸⁹, ¹⁹⁹¹). De nombreuses études précliniques et cliniques l’ont suivie et apportent la preuve du mécanisme d’action de ce facteur de croissance vital (Lynch et al., ²⁰⁰⁸). Howell et al. (Howell et al., ¹⁹⁹⁷) ont mené la première étude clinique prometteuse avec l’association rhPDGF-BB/rhIGF-I (recombinant human insulin growth factor-I) pour traiter des défauts intra-osseux. De récentes études cliniques associant le rhPDGF-BB avec des supports compatibles indiquent que l’application de 0,3 à 5,0 mg/ml de rhPDGF-BB avec soit une allogreffe ou du phosphate tricalcique bêta (β-TCP) s’est montrée efficace (Nevins et al., ²⁰⁰³, ²⁰⁰⁵ et ²⁰⁰⁷ ; Camelo et al., ²⁰⁰³ ; McGuire et al., ²⁰⁰⁶ ; Ridgway et al., ²⁰⁰⁸). Le rhPDGF-BB est actuellement disponible à la vente à la concentration de 0,3 mg/ml dans une formule en gel associé à du β-TCP, un support synthétique biocompatible, ostéoconducteur (GEM 21S®, Osteohealth Company, États-Unis). La justification de cette combinaison unique est de favoriser une approche thérapeutique ciblée en associant le support passif β-TCP, qui possède des caractéristiques chimiques et physiques idéales pour aider la fixation cellulaire et la croissance, avec le rhPDGF-BB hautement purifié et concentré, qui procure un stimulus bioactif pour une régénération parodontale prévisible (Nevins et al., ²⁰⁰⁷).

Principe d’action pour une régénération parodontale vraie

Les traitements parodontaux visant la régénération d’un parodonte perdu ou lésé ont longtemps reposé sur l’utilisation de supports non viables et ostéoconducteurs ; bien qu’ils se soient avérés cliniquement efficaces dans certains cas (pour des défauts intra-osseux profonds), leurs résultats n’ont pas été prévisibles pour une large variété de défauts intra-osseux (par exemple les défauts à une ou deux parois) rencontrés couramment par le clinicien (Camelo et al., ²⁰⁰³). De plus, il peut y avoir des différences sur le plan histologique en termes de capacité régénératrice (Nevins et al., ²⁰⁰⁷). La preuve d’une vraie régénération parodontale repose sur des bases scientifiques provenant de documents histologiques humains (Bowers et al., ¹⁹⁸⁹, ¹⁹⁸⁹, ¹⁹⁸⁹, ¹⁹⁹¹ ; Reynolds et al., ¹⁹⁹⁶ ; Nevins et al., ²⁰⁰⁰, ²⁰⁰³ ; Camelo et al., ²⁰⁰¹). On ne peut avoir des preuves histologiques pour tous les cas traités ; de ce fait, les cliniciens se fondent sur les données cliniques, radiographiques et parfois sur une réentrée chirurgicale pour déterminer l’efficacité du traitement régénérateur (Caton, ¹⁹⁹⁷ ; Machtei, ¹⁹⁹⁷ ; Carranza et al., ²⁰⁰⁶). Cela est acceptable si les études préalables utilisant le matériau remplissent les conditions définissant la régénération parodontale.

Des études histologiques humaines portant sur des défauts intra-osseux humains ainsi que des furcations de classe II ont été menées pour prouver la régénération fiable obtenue avec le rhPDGF-BB (Nevins et al., ²⁰⁰³ ; Camelo et al., ²⁰⁰³). Des défauts situés sur des dents expérimentales ont été traités par allogreffe d’os déminéralisé et lyophilisé (DFDBA, demineralized freeze dried bone allograft) préalablement hydrolysé par du rhPDGF-BB, et les dents ont été extraites en bloc en vue d’analyses histologiques. Les résultats cliniques montrent une amélioration très nette des profondeurs de sondage horizontal et vertical, ainsi que des niveaux d’attache par rapport aux niveaux initiaux pour tous les sites traités avec du rhPDGF-BB. Les analyses histologiques montrent une régénération parodontale solide dans les sites traités au rhPDGF avec des quantités significatives d’os, de cément et de ligament parodontal néoformés, ainsi qu’une amélioration du niveau d’attache pour les défauts intra-osseux (^fig. 15 à ²⁰).

L’un des plus grands défis dans le domaine de la parodontologie demeure le traitement de dents pluriradiculées présentant des atteintes de la furcation en raison des caractéristiques anatomiques qui rendent, avec les thérapeutiques actuelles, le traitement difficile avec un résultat imprévisible (Camelo et al., ²⁰⁰³). Bien qu’il y ait eu des rapports de « succès clinique » dans le traitement des furcations de classe II, celui de Camelo et al. a établi les premières preuves histologiques de régénération parodontale (néoformation d’os, de ligament parodontal et de cément) obtenues dans des furcations de classe II chez l’homme (^fig. 21 à ²⁵). Les principes de génie tissulaire ont été appliqués en utilisant un facteur de croissance purifié associé à une matrice ostéoconductrice pour stimuler les propres cellules du patient en faveur d’une réponse régénératrice (Camelo et al., ²⁰⁰³).

Prévisibilité du traitement prouvée par une étude clinique aléatoire

Une fois la preuve de l’étude principale établie, il a fallu mener une étude clinique aléatoire pour établir la prévisibilité de cette modalité thérapeutique. Une large étude cas témoin, multicentrique, randomisée, a été menée chez l’homme en aveugle afin d’évaluer la sécurité et l’efficacité du rhPDGF-BB associé avec du β-TCP particulé pour traiter des défauts intra-osseux parodontaux (Nevins et al., ²⁰⁰⁵). Trois groupes ont été évalués dans le traitement de défauts osseux verticaux interproximaux de 4 mm de profondeur ou plus (avec au moins une paroi osseuse intacte) :

– groupe 1, β-TCP plus 0,3 mg/ml de rhPDGF-BB ;

– groupe 2, β-TCP plus 1,0 mg/ml de rhPDGF-BB ;

– groupe 3, β-TCP plus une solution tampon seule.

Des évaluations périodiques à la fois cliniques et radiographiques ont été réalisées pour veiller à la sécurité et à l’efficacité du traitement sur une période minimale de 6 mois. On observe une excellente cicatrisation pour tous les défauts traités avec du rhPDGF-BB, et le gain en niveau d’attache clinique (NAC) est significativement plus élevé et plus précoce à 3 mois pour le groupe 1 (3,8 ± 0,2 mm) par rapport au groupe 3 (3,3 ± 0,2 mm). De plus, on note une quantité significativement moins importante de récessions gingivales à 3 mois pour le groupe 1 que pour le groupe 3. Les évaluations radiographiques confirment le résultat clinique positif obtenu avec le traitement à base de rhPDGF-BB. Le pourcentage de comblement osseux (pourcentage du défaut osseux initial comblé par de l’os néoformé) est significativement plus élevé à 6 mois pour le groupe 1 (57 ± 6 %) lorsqu’on le compare aux groupes 2 (34 ± 4 %) et 3 (18 ± 6 %). La croissance osseuse linéaire radiographique est également significativement plus élevée pour le groupe 1 (2,6 ± 0,2 mm) par rapport aux groupes 2 (1,5 ± 0,2 mm) et 3 (0,9 ± 0,1 mm). Les résultats de cette étude essentielle démontrent que le rhPDGF-BB associé à du β-TCP favorise le taux et l’induction de la régénération osseuse ainsi que le niveau d’attache clinique dans les défauts intra-osseux parodontaux (Nevins et al., ²⁰⁰⁵) (^fig. 26 à ³⁴). Quant aux effets indésirables, aucune différence significative n’a été observée entre les différents groupes traités.

Afin de démontrer le bien-fondé des résultats obtenus à partir de cette étude clinique, des cas représentatifs ont été sélectionnés pour une revue clinique et radiographique (au moins 24 mois) (McGuire et al., ²⁰⁰⁶). Ces cas sélectionnés montrent que les résultats obtenus durant la période initiale de 6 mois (c’est-à-dire le niveau d’attache clinique, le pourcentage de comblement osseux et la croissance osseuse linéaire) sont restés stables et constants durant au moins 24 mois après la chirurgie (McGuire et al., ²⁰⁰⁶). Cette étude essentielle sur la régénération parodontale, portant sur 180 sujets provenant de 11 centres cliniques, présente une assiduité de participation des patients et un taux de suivi du protocole de 98,9 %. À ce jour, c’est la seule étude clinique importante, multicentrique, aléatoire et contrôlée en aveugle qui a été menée chez l’homme afin d’examiner la sécurité d’utilisation et l’efficacité d’un facteur de croissance recombinant dans la régénération parodontale.

Autres supports pour le rhPDGF-BB

Les preuves apportées par l’étude clinique aléatoire ont confirmé les preuves histologiques issues de l’étude principale. La différence réside dans le fait que le β-TCP a été utilisé comme support pour répondre à la réglementation en vigueur. La période d’observation postchirurgicale de 3 ans a continué de démontrer un gain de niveau d’attache significatif et une diminution de la profondeur de poche avec le traitement à base de rhPDGF-BB et de β-TCP (McGuire et al., ²⁰⁰⁶). Ces résultats diffèrent de ceux de l’étude de Ridgway portant sur 16 cas traités avec le même support et un prélèvement osseux en bloc chez l’homme (Ridgway et al., ²⁰⁰⁸). Ces auteurs proposent des supports différents pour renforcer les résultats obtenus avec le rhPDGF-BB, bien que 13/16 cas donnent des preuves de régénération parodontale (Ridgway et al., ²⁰⁰⁸). Une étude récente montre l’obtention d’une néoformation d’os, de cément et de ligament parodontal ainsi qu’un certain gain osseux vertical dans le traitement de récessions chez l’homme (McGuire et al., ²⁰⁰⁹). Le prélèvement d’un bloc pose un certain nombre de questions quant à l’efficacité du β-TCP ; néanmoins, les résultats sont équivalents à ceux obtenus avec une greffe de conjonctif enfoui, mais avec un gain de nouvelle attache clinique significatif sur le plan histologique (McGuire et al., ²⁰⁰⁹). Étant donné que l’efficacité clinique du rhPDGF-BB dépend de la capacité du système de relargage utilisé à libérer une dose thérapeutique de rhPDGF-BB au moment stratégique, la recherche d’autres supports est justifiée (Hollinger et al., ²⁰⁰⁸). Les résultats provenant d’études précliniques et cliniques évaluant la liaison et le relargage du rhPDGF-BB indiquent que son association avec d’autres matériaux de greffe peut favoriser le résultat clinique (Camelo et al., ²⁰⁰³ ; Nevins et al., ²⁰⁰⁷). Par exemple, deux études associant du PDGF-BB et une greffe d’os bovin anorganique in vitro ont observé une croissance plus élevée de cellules ostéoblastiques par rapport au support seul (Jiang et al., ¹⁹⁹⁹ ; Stephan et al., ²⁰⁰⁰). Une stimulation significative d’os vertical a été observée avec une greffe d’os bovin déprotéiné saturé en rhPDGF-BB lors du traitement de crêtes mandibulaires atrophiques sur un modèle canin (Simion et al., ²⁰⁰⁶, ²⁰⁰⁹). Il y a eu des rapports sur l’utilisation d’autres matrices telles que l’éponge de chitosan, le DFDBA (cortical), le DFBA (spongieux), l’allogreffe d’os frais congelé (FDBA, freeze-dried bone allograft), le FBA, le β-TCP et le sulfate de calcium (Nevins et al., ²⁰⁰³, ²⁰⁰⁷ ; Papadopoulos et al., ²⁰⁰³ ; Camelo et al., ²⁰⁰³ ; Park et al., ²⁰⁰⁰ Bateman et al., ²⁰⁰⁵). De plus, deux études histologiques humaines associant du rhPDGF-BB et du DFDBA dans des furcations de classe II et des défauts intra-osseux, ainsi que du rhPDGF-BB et du FDBA dans le traitement de défauts intra-osseux profonds ont montré que le défaut était comblé de façon significative tant sur le plan clinique que radiologique dans les 6 à 11 mois suivant la chirurgie (Nevins et al., ²⁰⁰³, ²⁰⁰⁷ ; Camelo et al., ²⁰⁰³). De ce fait, un certain nombre d’études précliniques et cliniques ont pu démontrer la biocompatibilité ainsi que la synergie entre le rhPDGF-BB et un grand nombre de supports ostéo-inducteurs et ostéoconducteurs. Pris ensemble, les effets du rhPDGF-BB associé à d’autres biomatériaux sur la cicatrisation des plaies constituent une méthode innovante pour le relargage local de régulateurs de croissance hautement efficaces pour optimiser le potentiel régénérateur (Nevins et al., ²⁰⁰⁷).

Conclusion

Aujourd’hui, la recherche confirme que l’activité chimiotactique, mitogène et angiogénique du rhPDGF améliore et accélère la réponse cicatricielle des tissus durs et mous. La disponibilité d’une thérapeutique fondée sur une protéine recombinante telle que le rhPDGF-BB associée à l’utilisation de supports spécifiquement conçus pour les tissus a introduit une nouvelle ère et une nouvelle capacité d’optimiser les résultats de régénération chez les patients (Nevins et al., ²⁰⁰⁷). À l’avenir, d’autres recherches cliniques et l’expérience permettront de mieux comprendre les impératifs requis pour une régénération prévisible et les techniques chirurgicales visant à optimiser les résultats cliniques à l’aide d’une thérapeutique fondée sur l’utilisation du rhPDGF-BB (Nevins et al., ²⁰⁰⁷).

Introduction

The loss of periodontium to inflammatory periodontal disease is commonly noted in the form of infrabony and furcation defects (Nevins et al., ²⁰⁰⁸). The optimal treatment for such defects is to regenerate the lost structures to the maximum degree rather than the resective treatment that is predictable and applicable for shallow defects (Nevins et al., ²⁰⁰⁸). However, true periodontal regeneration is a complex process requiring a cascade of events resulting in the formation of new alveolar bone, cementum and periodontal ligament (PDL) inserted in a functional arrangement (Hancock, ¹⁹⁸⁹) (^fig. 1 to ⁸). The evolution of scientific knowledge regarding periodontal regeneration, in combination with the availability of new devices have encouraged clinicians to select therapeutics that are promoted to be predictable and efficacious (Nevins et al., ²⁰⁰³). Infrabony and class II furcation invasions have traditionally been treated with autografts, allografts, xenografts or alloplasts with or without barrier membranes with various degrees of success. Most results are evaluated by clinical examinations such as probing depths, clinical attachment levels or reopening for observation but there is the need to ratify the histologic definition. Systematic reviews of randomized controlled clinical trials on periodontal regenerative treatment modalities suggest the need for more robust and predictable regenerative strategies (Laurell et al., ¹⁹⁹⁸ ; Cortellini et Tonetti, ²⁰⁰⁰ ; Needleman et al., ²⁰⁰¹, ²⁰⁰⁵, ²⁰⁰⁶ ; Murphy et Gunsolley, ²⁰⁰³ ; Reynolds et al., ²⁰⁰³ ; Reynolds et Aichelmann Reidy, ²⁰⁰⁵ ; Trombelli, ²⁰⁰⁵ ; Wang et al., ²⁰⁰⁵). Great strides have been made over the past two decades toward predictable periodontal regeneration utilizing recombinant human platelet-derived growth factor-BB (rhPDGF-BB). We will consider the application of rhPDGF-BB growth factor to treat infrabony and class II furcation defects.

Growth factor (rhPDGF-BB) based therapy

Growth factors, such as platelet-derived growth factor BB (PDGF-BB), are natural biological molecules that mediate and regulate key cellular events such as cell proliferation, chemotaxis, and matrix synthesis by binding to specific cell-surface receptors (Heldin et al., ¹⁹⁹⁸ ; Heldin, 2004 ; Rosenkranz et Kazlauskas, ¹⁹⁹⁹ ; Cooke et al., ²⁰⁰⁶). The wound healing response is activated when PDGF is released locally during clotting by the blood platelets at the site of soft and hard tissue injury (Lynch et al., ¹⁹⁹⁹, ²⁰⁰⁸). Once released from the platelets, PDGF binds to cell surface receptors to promote rapid cellular migration (chemotaxis) and proliferation (mitogenesis) (Lynch et al., ¹⁹⁹⁹ ; Lynch, ²⁰⁰⁸). In addition, PDGF-BB is pro-angiogenic in that it acts in synergy with endogenous vascular epithelial growth factor (VEGF) to stimulate neovascularization at the defect site (Sato et al., ¹⁹⁹³ ; Bouletreau et al., ²⁰⁰² ; Guo et al., ²⁰⁰³). Thus, the dynamic healing nature of PDGF-BB has a potential to stimulate multiple wound healing cascades to promote the regeneration of the periodontium (Hollinger et al., ²⁰⁰⁸) (^fig. 9 to ¹⁴). Purified recombinant human platelet derived growth factor (rhPDGF-BB) along with various matrices underwent a series of rigorous and extensive preclinical and clinical investigations to test for its safety and efficacy (regeneration of bone, cementum and PDL) (Nevins et al., ²⁰⁰³, ²⁰⁰⁵, ²⁰⁰⁷ ; Lynch et al., ¹⁹⁸⁹, ¹⁹⁹¹ ; Matsuda et al., ¹⁹⁹² ; Rutherford et al., ¹⁹⁹² ; Wang et al., ¹⁹⁹⁴ ; Giannobile et al., ¹⁹⁹⁴, ¹⁹⁹⁶ ; Cho et al., ¹⁹⁹⁵ ; Green et al., ¹⁹⁹⁷ ; Howell et al., ¹⁹⁹⁷ ; Yu et al., ¹⁹⁹⁷ ; Haase et al., ¹⁹⁹⁸ ; Mumford et al., ²⁰⁰¹ ; Ojima et al., ²⁰⁰³ ; Papadopoulos et al., ²⁰⁰³ ; Camelo et al., ²⁰⁰³ ; McGuire et al., ²⁰⁰⁶ ; Sarment et al., ²⁰⁰⁶ ; Ridgway et al., ²⁰⁰⁸). The first preclinical study conducted by Lynch reported increased cellular activity with new bone, cementum and PDL formation when treating naturally occurring periodontal defects in beagle dogs with rhPDGF-BB (Lynch et al., ¹⁹⁸⁹, ¹⁹⁹¹). Numerous preclinical and clinical studies followed that provided evidence for the mechanism of action of this vital growth factor (Lynch et al., ²⁰⁰⁸). Howell et al. (Howell et al., ¹⁹⁹⁷) conducted the first promising clinical trial with a combination of rhPDGF-BB/rhIGF-I to treat intraosseous defects. Recent clinical trials combining rhPDGF-BB with compatible matrices indicated that the application of 0,3 to 5,0 mg/ml of rhPDGF-BB with either allograft or β-tricalcium phosphate (β-TCP) proved to be efficacious (Nevins et al., ²⁰⁰³, ²⁰⁰⁵ et ²⁰⁰⁷ ; Camelo et al., ²⁰⁰³ ; McGuire et al., ²⁰⁰⁶ ; Ridgway et al., ²⁰⁰⁸). rhPDGF-BB is currently available to purchase in a package of 0,3 mg/ml gel formulation and β-TCP, a biocompatible osteoconductive, synthetic scaffold (GEM 21S®, Osteohealth Company, USA). The rationale for this unique combination is to enhance the targeted therapeutic approach by combining the passive matrix (β-TCP) that has ideal chemical and physical characteristics to aid in cell attachment and in growth with the highly purified, concentrated rhPDGF-BB that provides a bioactive stimulus for predictable periodontal regeneration (Nevins et al., ²⁰⁰⁷).

Proof of principle : demonstrating true periodontal regeneration

Periodontal therapies aimed at regenerating the lost or damaged periodontium have for many years relied on nonviable, osteoconductive matrices ; even though they have been clinically effective in some cases (e.g. deep intrabony contained defects), they have not been predictable in the wide variety of bone defects (e.g. less contained one or two wall defects) encountered routinely by the practitioner (Camelo et al.,²⁰⁰³). In addition, there may be differences with respect to their regenerative capacity from a histologic point of view (Nevins et al., ²⁰⁰⁷). The proof of principle confirmation of true periodontal regeneration requires the evidence garnered from human histologic documentation (Bowers et al., ¹⁹⁸⁹, ¹⁹⁸⁹, ^1989c, ¹⁹⁹¹ ; Reynolds et al., ¹⁹⁹⁶ ; Nevins et al., ²⁰⁰⁰, ²⁰⁰³ ; Camelo et al., ²⁰⁰¹). It is unreasonable to obtain histologic evidence for all treated cases, so clinicians rely on clinical, radiographic and ­sometimes surgical reentry of treated clinical cases to determine the efficacy of the regenerative treatment (Caton, ¹⁹⁹⁷ ; Machtei, ¹⁹⁹⁷ ; Carranza et al., ²⁰⁰⁶). This is acceptable if previous studies with the material have fulfilled the definition of periodontal regeneration.

Human histological studies on intrabony defects as well class II furcation lesions have been conduced to demonstrate the robust and substantial periodontal regeneration obtained with the rhPDGF-BB based therapy (Nevins et al., ²⁰⁰³ ; Camelo et al., ²⁰⁰³). The defects or experimental teeth were treated with demineralized freeze dried bone allograft (DFDBA) that had been hydrolyzed by rhPDGF-BB, and the teeth were removed en bloc for histological analyses. The clinical result revealed substantial improvements in vertical and horizontal probing depths as well as attachment levels over baseline levels for all sites treated with rhPDGF-BB. Histological analyses revealed robust periodontal regeneration in rhPDGF-treated sites with significant amounts of new bone, cementum and PDL, and attachment level improvement for intrabony defects (^fig. 15 to ²⁰).

One of the greatest challenges in the filed of periodontics continues to be the treatment of multi-rooted teeth demonstrating furcation invasion due to anatomic characteristics that make treatment difficult and unpredictable with current therapies (Camelo et al., ²⁰⁰³). Although there have been reports of « clinical success » in the treatment of class II furcations, this report marked the first clear histologic demonstrations of periodontal regeneration (new bone, PDL and cemen­tum) in human class II furcation defects (^fig. 21 to ²⁵). The principles of tissue engineering were applied using a purified growth factor together with osteoinductive matrix to stimulate patient’s own cells toward a regenerative response (Camelo et al., ²⁰⁰³).

Treatment predictability offered by a randomized control trial (RCT)

Once the proof of principal study was completed, it was necessary to conduct a RCT to establish predictability of this treatment modality. A large, multicenter, randomized controlled blinded human clinical trial evaluating the safety and efficacy of rhPDGF-BB in combination with particulate β-TCP for the treatment of intrabony periodontal defects was conducted (Nevins et al., ²⁰⁰⁵). Three treatment groups were evaluated to treat vertical interproximal bone defects of 4 mm or greater in depth (with at least one intact bony wall) :

– group 1, β-TCP plus 0,3 mg/ml rhPDGF-BB ;

– group 2, β-TCP plus 1,0 mg/ml rhPDGF-BB ;

– group 3, β-TCP plus buffer alone.

Periodic clinical and radiographic evaluations have been implemented to monitor the safety and efficacy of the treatment for a minimum period of 6 months. Excellent healing was observed for all defects treated with rhPDGF-BB, and there was a significantly greater and earlier clinical attachment level (CAL) gain at 3 months for group 1 (3,8 ± 0,2 mm) compared with group 3 (3,3 ± 0,2 mm). In addition, a significantly less amount of gingival recession was reported at 3 months for group 1 versus group 3. Radiographic assessments confirmed the positive clinical outcome obtained with the rhPDGF-BB therapy. The percent bone fill (percentage of the original osseous defect filled with new bone) was significantly increased at 6 months for group 1 (57 ± 6%) when compared to groups 2 (34 ± 4%) and 3 (18 ± 6%). The radiographic linear bone growth was also significantly greater for group 1 (2,6 ± 0,2 mm) compared to groups 2 (1,5 ± 0,2 mm) and 3 (0,9 ± 0,1 mm). The results of this pivotal study demonstrated that rhPDGF-BB in combination with β-TCP enhanced the rate and induction of bone regeneration as well as the clinical attachment level in intrabony periodontal defects (Nevins et al., ²⁰⁰⁵) (^fig. 26 to ³⁴). No significant differences in adverse events were reported across the treatment groups.

To demonstrate the sustainability of the achieved results from this clinical trial, representative cases have been selected for the long-term clinical and radiographic review (at least 24 months) (McGuire et al., ²⁰⁰⁶). These selected cases illustrated that the results obtained during the initial 6 months period (i.e. CAL, percen­t bone fill and linear bone growth) remained stable and steady for at least 24 months post-surgery (McGuire et al., ²⁰⁰⁶). This pivotal periodontal regeneration study, which included 180 subjects from 11 clinical centers, has achieved patient retention and protocol compliance rate of 98,9%. Thus far, this is the only large, multicenter, randomized controlled blinded human clinical trial that has been conducted to examine a recombinant growth factor’s safety and efficacy in periodontal regeneration.

Alternative matrices for rhPDGF-BB

The evidence provided by RTC verified the histologic evidence of the proof of principal study. The difference was that β-TCP was used as the matrix to meet the regulatory requirement. The three year post-surgical observation continued to demonstrate significant attachment level gain and pocket depth reduction with the treatment of rhPDGF-BB and β-TCP (McGuire et al., ²⁰⁰⁶). These results differed from Ridgeway’s report of 16 cases of treatment with the same matrix and harvest of human block (Ridgway et al., ²⁰⁰⁸). They have suggested alternative matrices to potentiate the outcome with the rhPDGF-BB even though 13 out of 16 cases demonstrated evidence of periodontal regeneration (Ridgway et al., ²⁰⁰⁸). A recent study demonstrates new cementum, PDL and some vertical bone gain in the treatment of human recession wounds (McGuire et al., ²⁰⁰⁹). The harvested block lends some questions to the efficacy of β-TCP, nevertheless the results are equivalent to connective tissue grafting, but histologically demonstrate significant gain in CAL (McGuire et al., ²⁰⁰⁹). Since the clinical effectiveness of rhPDGF-BB is dependent upon the delivery system’s ability to release a therapeutic dose of rhPDGF-BB at the strategic time, the quest to search for alternative matrices is rationalized (Hollinger et al., ²⁰⁰⁸). Results from preclinical and clinical studies evaluating the binding and release of rhPDGF-BB indicate that the combination of rhPDGF-BB with other graft materials may enhance the clinical outcome (Camelo et al., ²⁰⁰³ ; Nevins et al., ²⁰⁰⁷). For example, two studies that combined PDGF-BB with anorganic bovine bone matrix in vitro observed increased osteoblastic cell growth compared to the matrix alone (Jiang et al., ¹⁹⁹⁹ ; Stephan et al., ²⁰⁰⁰). Significant vertical bone enhancement for the treatment of atrophic mandibular ridges using deproteinized bovine bone graft saturated with rhPDGF-BB in a canine model has been demonstrated (Simion et al., ²⁰⁰⁶, ²⁰⁰⁹). There have been reports of utilizing alternative matrices such as chitosan sponge, DFDBA (cortical), DFBA (cancellous), FDBA, FBA, β-TCP and calcium sulfate (Nevins et al., ²⁰⁰³, ²⁰⁰⁷ ; Papadopoulos et al., ²⁰⁰³ ; Camelo et al., ²⁰⁰³ ; Park et al., ²⁰⁰⁰ ; Bateman et al., ²⁰⁰⁵). In addition to two human histologic studies combining rhPDGF-BB with DFDBA in class II furcations and intrabony defects, rhPDGF-BB combined with FDBA in the treatment of severe intrabony defects have resulted in significant amount of clinical and radiographic defect fill by 6 to 11 months post-surgery (Nevins et al., ²⁰⁰³, ²⁰⁰⁷ ; Camelo et al., ²⁰⁰³). Thus, a number of preclinical and clinical studies demonstrated biocompatibility as well as the synergistic effect of rhPDGF-BB with a wide variety of osteoinductive and osteoconductive matrices in periodontal regeneration. Taken together, the potent wound-healing effects of rhPDGF-BB in combination with other biomaterials provide an innovative method for local delivery of highly potent growth modulators to maximize regenerative potential (Nevins et al., ²⁰⁰⁷).

Conclusive remark

Contemporary research effort supports rhPDGF-BB’s potent chemotactic, mitogenic and angiogenic activities in improving and accelerating the soft and hard tissue healing response. The availability of a recombinant protein therapeutic like rhPDGF-BB in conjunction with tissue-specific matrices has ushered in a new era and a new ability to optimize regenerative outcomes for patients (Nevins et al., ²⁰⁰⁷). Further clinical investigation and experience will continue to elucidate the requirements for predictable regeneration and the surgical techniques to optimize clinical outcomes using rhPDGF-BB based therapy (Nevins et al., ²⁰⁰⁷).

BIBLIOGRAPHIE

• Bateman J, Intini G, Margarone J, Goodloe S, Bush P, Lynch SE et al. Platelet-derived growth factor enhancement of two alloplastic bone matrices. J Periodontol 2005;76:1833-1841.
• Bouletreau PJ, Warren SM, Spector JA, Steinbrech DS, Mehrara BJ, Longaker MT. Factors in the fracture microenvironment induce primary osteoblast angiogenic cytokine production. Plast Reconstr Surg 2002;110:139-148.
• Bowers GM, Chadroff B, Carnevale R, Mellonig J, Corio R, Emerson J et al. Histologic evaluation of new attachment apparatus formation in humans. Part I. J Periodontol 1989a;60:664-674.
• Bowers GM, Chadroff B, Carnevale R, Mellonig J, Corio R, Emerson J et al. Histologic evaluation of new attachment apparatus formation in humans. Part II. J Periodontol 1989b;60:675-682.
• Bowers GM, Chadroff B, Carnevale R, Mellonig J, Corio R, Emerson J et al. Histologic evaluation of new attachment apparatus formation in humans. Part III. J Periodontol 1989c;60:683-693.
• Bowers G, Felton F, Middleton C, Glynn D, Sharp S, Mellonig J et al. Histologic comparison of regeneration in human intrabony defects when osteogenin is combined with demineralized freeze-dried bone allograft and with purified bovine collagen. J Periodontol 1991;62:690-702.
• Camelo M, Nevins ML, Lynch SE, Schenk RK, Simion M, Nevins M. Periodontal regeneration with an autogenous bone-Bio-Oss composite graft and a Bio-Gide membrane. Int J Periodontics Restorative Dent 2001;21:109-119.
• Camelo M, Nevins ML, Schenk RK, Lynch SE, Nevins M. Periodontal regeneration in human class II furcations using purified recombinant human platelet-derived growth factor-BB (rhPDGF-BB) with bone allograft. Int J Periodontics Restorative Dent 2003;23:213-225.
• Carranza FA, Takei HH, Cochran D. Reconstructive periodontal osseous surgery. In: Newman MG, Takei HH, Klokkevold PR, Carranza FA, eds. Carranza’s clinical periodontology. Saint-Louis: Saunders Elsevier, 2006:968-989.
• Caton JG. Overview of clinical trials on periodontal regeneration. Ann Periodontol 1997;2:215-222.
• Cho MI, Lin WL, Genco RJ. Platelet-derived growth factor-modulated guided tissue regenerative therapy. J Periodontol 1995;66:522-530.
• Cooke JW, Sarment DP, Whitesman LA, Miller SE, Jin Q, Lynch SE et al. Effect of rhPDGF-BB delivery on mediators of periodontal wound repair. Tissue Eng 2006;12:1441-1450.
• Cortellini P, Tonetti MS. Focus on intrabony defects: guided tissue regeneration. Periodontol 2000 2000;22:104-132.
• Giannobile WV, Finkelman RD, Lynch SE. Comparison of canine and nonhuman primate animal models for periodontal regenerative therapy: results following a single administration of PDGF/IGI-I. J Periodontol 1994;65:1158-1168.
• Giannobile WV, Hernandez RA, Finkelman RD, Ryan S, Kiritsy CP, D’Andrea M et al. Comparative effects of platelet-derived growth factor-BB and insulin-like growth factor-I, individually and in combination, on periodontal regeneration in Macaca fascicularis. J Periodontal Res 1996;31:301-312.
• Green RJ, Usui ML, Hart CE, Ammons WF, Narayanan AS. Immunolocalization of platelet-derived growth factor A and B chains and PDGF-alpha and beta receptors in human gingival wounds. J Periodontal Res 1997;32:209-214.
• Guo P, Hu B, Gu W, Xu L, Wang D, Huang HJ et al. Platelet-derived growth factor-B enhances glioma angiogenesis by stimulating vascular endothelial growth factor expression in tumor endothelia and by promoting pericyte recruitment. Am J Pathol 2003;162:1083-1093.
• Haase HR, Clarkson RW, Waters MJ, Bartold PM. Growth factor modulation of mitogenic responses and proteoglycan synthesis by human periodontal fibroblasts. J Cell Physiol 1998;174:353-361.
• Hancock EB. Regeneration procedures. In: Nevins M, Becker W, Kornman K, eds. Proceedings of the world workshop in clinical periodontics. Chicago: The American Academy of Periodontology, 1989: VI1-VI20.
• Heldin CH, Ostman A, Rönnstrand L. Signal transduction via platelet-derived growth factor receptors. Biochim Biophys Acta 1998;1378:F79-F113.
• Heldin CH. Platelet-derived growth factor – An introduction. Cytokine Growth Factor Rev 2004;15:195-196.
• Hollinger JO, Hart CE, Hirsch SN, Lynch S, Friedlaender GE. Recombinant human platelet-derived growth factor: biology and clinical applications. J Bone Joint Surg Am 2008;90:48-54.
• Howell TH, Fiorellini JP, Paquette DW, Offenbacher S, Giannobile WV, Lynch SE. A phase I/II clinical trial to evaluate a combination of recombinant human platelet-derived growth factor-BB and recombinant human insulin-like growth factor-I in patients with periodontal disease. J Periodontol 1997;68:1186-1193.
• Jiang D, Dziak R, Lynch SE, Stephan EB. Modification of an osteoconductive anorganic bovine bone mineral matrix with growth factors. J Periodontol 1999;70:834-839.
• Laurell L, Gottlow J, Zybutz M, Persson R. Treatment of intrabony defects by different surgical procedures. A literature review. J Periodontol 1998;69:303-313.
• Lynch SE. Introduction. In: Lynch SE, Marx RE, Nevins M, Wisner-Lynch LA, eds. Tissue engineering: applications in oral and maxillofacial surgery and periodontics. Hanover Park: Quintessence Publishing Co, Inc, 2008:xi-xvi.
• Lynch SE, de Castilla GR, Williams RC, Kiritsy CP, Howell TH, Reddy MS et al. The effects of short-term application of a combination of platelet-derived and insulin-like growth factors on periodontal wound healing. J Periodontol 1991;62:458-467.
• Lynch SE, Williams RC, Polson AM, Howell TH, Reddy MS, Zappa UE et al. A combination of platelet-derived and insulin-like growth factors enhances periodontal regeneration. J Clin Periodontol 1989;16:545-548.
• Lynch SE, Genco RJ, Marx RE. Tissue engineering: applications in maxillofacial surgery and periodontics. Chicago: Quintessence Publishing Co, 1999.
• Lynch SE, Wisner-Lynch LA, Nevins M. Use of rhPDGF to improve bone and periodontal regeneration. In: Lynch SE, Marx RE, Nevins M, Wisner-Lynch LA, eds. Tissue engineering: applications in oral and maxillofacial surgery and periodontics. Hanover Park: Quintessence Publishing Co, Inc, 2008:87-102.
• Machtei EE. Outcome variables for the study of periodontal regeneration. Ann Periodontol 1997;2:229-239.
• Matsuda N, Lin WL, Kumar NM, Cho MI, Genco RJ. Mitogenic, chemotactic, and synthetic responses of rat periodontal ligament fibroblastic cells to polypeptide growth factors in vitro. J Periodontol 1992;63:515-525.
• McGuire MK, Kao RT, Nevins M, Lynch SE. rhPDGF-BB promotes healing of periodontal defects: 24-month clinical and radiographic observations. Int J Periodontics Restorative Dent 2006;26:223-231.
• McGuire MK, Scheyer ET, Nevins M, Schupbach P. Evaluation of human recession defects treated with coronally advanced flaps and either purified recombinant human platelet-derived growth factor-BB (rhPDGF-BB) with beta tricalcium phosphate (β-TCP) or connective tissue: a histologic and micro-CT examination. Int J Periodontics Restorative Dent 2009;29:7-21.
• Mumford JH, Carnes DL, Cochran DL, Oates TW. The effects of platelet-derived growth factor-BB on periodontal cells in an in vitro wound model. J Periodontol 2001;72:331-340.
• Murphy KG, Gunsolley JC. Guided tissue regeneration for the treatment of periodontal intrabony and furcation defects. A systematic review. Ann Periodontol 2003;8:266-302.
• Needleman IG, Giedrys-Leeper E, Tucker RJ, Worthington HV. Guided tissue regeneration for periodontal infra-bony defects. Cochrane Database Syst Rev 2001;2:CD001724.
• Needleman I, Tucker R, Giedrys-Leeper E, Worthington H. Guided tissue regeneration for periodontal intrabony defects – A Cochrane systematic review. Periodontol 2000 2005;37:106-123.
• Needleman IG, Worthington HV, Giedrys-Leeper E, Tucker RJ. Guided tissue regeneration for periodontal infra-bony defects. Cochrane Database Syst Rev 2006;2:CD001724.
• Nevins ML, Camelo M, Nevins M, King CJ, Oringer RJ, Schenk RK et al. Human histologic evaluation of bioactive ceramic in the treatment of periodontal osseous defects. Int J Periodontics Restorative Dent 2000;20:458-467.
• Nevins M, Camelo M, Nevins ML, Schenk RK, Lynch SE. Periodontal regeneration in humans using recombinant human platelet-derived growth factor-BB (rhPDGF-BB) and allogenic bone. J Periodontol 2003a;74:1282-1292.
• Nevins ML, Camelo M, Lynch SE, Schenk RK, Nevins M. Evaluation of periodontal regeneration following grafting intrabony defects with bio-oss collagen: a human histologic report. Int J Periodontics Restorative Dent 2003b;23:9-17.
• Nevins M, Giannobile WV, McGuire MK, Kao RT, Mellonig JT, Hinrichs JE et al. Platelet-derived growth factor stimulates bone fill and rate of attachment level gain: results of a large multicenter randomized controlled trial. J Periodontol 2005;76:2205-2215.
• Nevins M, Hanratty J, Lynch SE. Clinical results using recombinant human platelet-derived growth factor and mineralized freeze-dried bone allograft in periodontal defects. Int J Periodontics Restorative Dent 2007;27:421-427.
• Nevins M, Lynch SE, Cappetta EG. Treatment of advanced periodontal defects using bioactive therapies. In: Lynch SE, Marx RE, Nevins M, Wisner-Lynch LA, eds. Tissue engineering: applications in oral and maxillofacial surgery and periodontics. Hanover Park: Quintessence Publishing Co, Inc, 2008:67-86.
• Ojima Y, Mizuno M, Kuboki Y, Komori T. In vitro effect of platelet-derived growth factor-BB on collagen synthesis and proliferation of human periodontal ligament cells. Oral Dis 2003;9:144-151.
• Papadopoulos CE, Dereka XE, Vavouraki EN, Vrotsos IA. In vitro evaluation of the mitogenic effect of platelet-derived growth factor-BB on human periodontal ligament cells cultured with various bone allografts. J Periodontol 2003;74:451-457.
• Park YJ, Lee YM, Park SN, Sheen SY, Chung CP, Lee SJ. Platelet derived growth factor releasing chitosan sponge for periodontal bone regeneration. Biomaterials 2000;21:153-159.
• Reynolds MA, Bowers GM. Fate of demineralized freeze-dried bone allografts in human intrabony defects. J Periodontol 1996;67:150-157.
• Reynolds MA, Aichelmann-Reidy ME, Branch-Mays GL, Gunsolley JC. The efficacy of bone replacement grafts in the treatment of periodontal osseous defects. A systematic review. Ann Periodontol 2003;8:227-265.
• Reynolds MA, Aichelmann-Reidy ME. The era of biologics and reparative medicine: a pivotal clinical trial of platelet-derived growth factor for periodontal regeneration. J Periodontol 2005;76:2330-2332.
• Ridgway HK, Mellonig JT, Cochran DL. Human histologic and clinical evaluation of recombinant human platelet-derived growth factor and beta-tricalcium phosphate for the treatment of periodontal intraosseous defects. Int J Periodontics Restorative Dent 2008;28:171-179.
• Rosenkranz S, Kazlauskas A. Evidence for distinct signaling properties and biological responses induced by the PDGF receptor alpha and beta subtypes. Growth Factors 1999;16:201-216.
• Rutherford RB, Niekrash CE, Kennedy JE, Charette MF. Platelet-derived and insulin-like growth factors stimulate regeneration of periodontal attachment in monkeys. J Periodontal Res 1992;27:285-290.
• Sarment DP, Cooke JW, Miller SE, Jin Q, McGuire ML, Koo RT et al. Effect of rhPDGF-BB on bone turnover during periodontal repair. J Clin Periodontol 2006;33:135-140.
• Sato N, Beitz JG, Kato J, Yamamoto M, Clark JW, Calabresi P et al. Platelet-derived growth factor indirectly stimulates angiogenesis in vitro. Am J Pathol 1993;142:1119-1130.
• Simion M, Rocchietta I, Kim D, Nevins M, Fiorellini J. Vertical ridge augmentation by means of deproteinized bovine bone block and recombinant human platelet-derived growth factor-BB: a histologic study in a dog model. Int J Periodontics Restorative Dent 2006;26:415-423.
• Simion M, Nevins M, Rocchietta I, Fontana F, Maschera E, Schupbach P et al. Vertical ridge augmentation utilizing an equine block infused with rhPDGF-BB: a histologic study in a canine model. Int J Periodontics Restorative Dent 2009;29:245-255.
• Stephan EB, Renjen R, Lynch SE, Dziak R. Platelet-derived growth factor enhancement of a mineral-collagen bone substitute. J Periodontol 2000;71:1887-1892.
• Trombelli L. Which reconstructive procedures are effective for treating the periodontal intraosseous defect? Periodontol 2000 2005;37:88-105.
• Wang HL, Pappert TD, Castelli WA, Chiego DJ Jr, Shyr Y, Smith BA. The effect of platelet-derived growth factor on the cellular response of the periodontium: an autoradiographic study on dogs. J Periodontol 1994;65:429-436.
• Wang HL, Greenwell H, Fiorellini J, Giannobile W, Offenbacher S, ­Salkin L et al. Periodontal regeneration. J Periodontol 2005;76:1601-1622.
• Yu X, Hsieh SC, Bao W, Graves DT. Temporal expression of PDGF receptors and PDGF regulatory effects on osteoblastic cells in mineralizing cultures. Am J Physiol 1997;272:C1709-C1716.