Et si nous faisions rimer inflammation avec régénération ?
 

Clinic n° 12 du 01/12/2018

 

ENDODONTIE

Élisabeth MEYER*   Stéphane SIMON**   Marjorie ZANINI***  


*Docteur en chirurgie dentaire
Master 1 recherche biologie cellulaire
Physiologie pathologie
Paris Diderot Paris 7

**PU-PH
Paris Diderot Paris 7
CHU Normandie Rouen
Laboratoire INSERM UMR 1138

***MCU-PH Odontologie conservatrice
Endodontie
Paris Diderot Paris 7
Service d’odontologie du groupe hospitalier
Pitié Salpêtrière-Charles Foix.

L’inflammation pulpaire, synonyme de douleur pour le patient, est encore associée à la nécessité de dépulper. Or, les récentes avancées de la biologie pulpaire montrent que l’inflammation pulpaire est nécessaire, car liée à la capacité de réparation pulpodentinaire. Ces avancées bouleversent progressivement le paradigme qui associe inflammation et « dépulpation ».

L’inflammation est un processus physiologique de défense de l’organisme contre une agression. Elle détecte l’agent agresseur, l’élimine ou l’isole du reste de l’organisme, puis elle contribue à la réparation des tissus lésés. Malgré cette définition, l’inflammation pulpaire reste perçue comme délétère et synonyme de douleur pour le patient. Or, la littérature montre qu’elle est nécessaire à la réparation pulpo-dentinaire [1]. Alors démystifions ensemble l’inflammation pulpaire via la description des processus biologiques impliqués, puis présentons ses enjeux thérapeutiques.

Pourquoi l’inflammation est-elle encore perçue comme délétère ?

La représentation négative de l’inflammation pulpaire repose sur la théorie de l’« auto-strangulation ». L’inflammation pulpaire est caractérisée par des phénomènes vasculaires (vasodilatation et augmentation de la perméabilité vasculaire) pour permettre l’arrivée massive, in situ, de cellules de défense, les polynucléaires neutrophiles et les monocytes. Mais ces phénomènes ont également pour conséquence une fuite de macromolécules et, donc, de fluide interstitiel dans les espaces extravasculaires : c’est l’œdème. Comme la pulpe est enfermée dans un milieu rigide non compliant, une variation de son volume est impossible : l’œdème crée une augmentation de la pression intra-pulpaire. La théorie de l’auto-strangulation affirme que l’augmentation de la pression intra-pulpaire est si importante qu’elle conduit à la compression des veinules, provoquant la nécrose du tissu par anoxie [2].

Cette théorie doit être reconsidérée car l’accumulation de fluide interstitiel est éliminée par les vaisseaux lymphatiques capables de se déformer, permettant ainsi un drainage efficace [3].

Détection de l’agent pathogène et initiation du processus inflammatoire

Quel que soit le mode d’agression pulpaire, l’odontoblaste est une cellule qui exerce un rôle déterminant dans le déclenchement du processus inflammatoire du fait :

• de sa position stratégique entre dentine et pulpe ;

• de sa capacité à capter une information extérieure et à la transmettre au tissu pulpaire. Selon la théorie de Brännström, l’odontoblaste pourrait jouer un rôle tampon lors des variations de pression. En effet, son rôle mécano-sensoriel est attesté par la présence de cils membranaires captant les mouvements de fluide dans les tubules dentinaires [4]. L’odontoblaste est également une cellule immunocompétente apte à reconnaître les motifs moléculaires associés aux pathogènes (Pathogen-Associated Molecular Pattern : PAMPs) grâce à des récepteurs Toll-like (TLRs) [5]. Les TLR-1 à TLR-6 ainsi que le TLR-9 sont ceux exprimés par les odontoblastes. Les composants des membranes bactériennes, comme le lipopolysaccharide (LPS) présent sur les bactéries Gram- et l’acide lipotéichoïque (LTA) présent sur les bactéries Gram+, constituent les motifs moléculaires les plus communs.

La dentine est traversée de la jonction amélo-?dentinaire à la cavité pulpaire par des tubules qui contiennent le prolongement odontoblastique. Ces tubules sont à la base de la perméabilité du tissu. Ainsi, en cas d’exposition dentinaire, toute toxine bactérienne peut se diriger vers la pulpe via ces tubules selon le principe de diffusion. Les récepteurs TLR des odontoblastes identifient ces molécules : la fixation molécule-TLR active plusieurs voies de transduction au sein de l’odontoblaste, dont la voie du Nuclear Factor-Kappa B (NF-κB) responsable de l’initiation de la réponse inflammatoire moléculaire. Ceci explique que des signes histologiques d’inflammation pulpaire aient pu être objectivés aussitôt qu’une lésion carieuse a franchi la jonction amélo-dentinaire [6]. Plusieurs études ont montré que la stimulation de cellules odontoblastiques par des PAMPs était suivie d’une augmentation de l’expression de cytokines ou de chimiokines par l’odontoblaste (tableau 1).

Pour rappel, les cytokines sont des protéines, non-anticorps (Ac), libérées par les cellules du système immunitaire, qui agissent sur d’autres cellules pour en réguler l’activité et la fonction via différents modes (autocrine, juxtacrine, paracrine, endocrine). Les chimiokines sont de petites cytokines aux propriétés chimio-attractantes dont la principale fonction consiste à attirer des leucocytes de la circulation générale jusqu’au site de l’inflammation [7]. Ensemble, elles initient la phase moléculaire de l’inflammation.

Toutefois, la détection des pathogènes est réalisée par d’autres cellules, telles que les fibroblastes et les cellules de défense résidentes de la pulpe (cellules dendritiques immatures et macrophages), grâce à l’expression des TLRs. Ces cellules sont impliquées dans le déclenchement de la réaction immunitaire en soutien et relais de l’odontoblaste.

Des molécules bioactives séquestrées dans la matrice dentinaire lors de la formation de la dent (dentinogenèse primaire) sont libérées par déminéralisation de la dentine via les acides bactériens. Elles comprennent des cytokines, des facteurs de croissance, des molécules matricielles telles que l’ostéocalcine, des neuropeptides et des facteurs neurotrophiques. Ces molécules ont des propriétés pro et/ou anti-inflammatoires [11]. Parmi ces molécules, le Transforming Growth Factor-Beta 1 (TGF-β1) participe à l’initiation de l’inflammation en recrutant des cellules immunitaires telles que les cellules dendritiques [12, 13] (fig. 1).

Inflammation pulpaire neutrophile-dépendante

La phase moléculaire initiée par l’odontoblaste au contact des PAMPs implique les médiateurs plasmatiques et cellulaires du système immunitaire inné, induisant, de manière concomitante, des phénomènes vasculaires (phase macroscopique de l’inflammation) et le recrutement de davantage de cellules immunitaires (phase microscopique de l’inflammation) (fig. 2 et 3).

Trois systèmes d’origine plasmatique sont impliqués dans la régulation vasculaire, le processus douloureux et la destruction des micro-organismes. Le système du complément, pour ne citer que le plus connu, a pour finalité l’activation du complexe d’attaque membranaire. Cependant, ces composants ont de multiples activités biologiques. Par exemple, C3a et C5a sont des anaphylatoxines permettant, pour C3a, le relargage d’histamine (molécule vasodilatatrice) et, pour C5a, la production de cytokines pro-inflammatoires. Ce système du complément permet aussi le recrutement, par chimiotactisme, des neutrophiles pour la phagocytose. Il est aussi impliqué dans l’initiation de la régénération, C5a permettant le recrutement de cellules progénitrices de la pulpe [14].

Les médiateurs d’origine cellulaire comprennent les défensines, les cytokines, les chimiokines, les dérivés de l’acide arachidonique (prostaglandines et leucotriènes) et les neuropeptides. Les terminaisons nerveuses périphériques sensitives, stimulées par les prostaglandines ou les antigènes bactériens eux-mêmes, libèrent des neuropeptides. La douleur est liée à une forte concentration en neuropeptides, tels que le Calcitonin-Gene-Related-Peptide (CGRP), la neurokinine A (NKA), le neuropeptide Y (NPY) et la substance P (SP) [15]. L’inflammation qu’ils génèrent est appelée inflammation neurogénique. Comme les artérioles sont fortement innervées par des fibres contenant SP et CGRP, les neuropeptides entraînent une vasodilatation et une augmentation de la perméabilité vasculaire facilitant ainsi le recrutement des neutrophiles sur le site de l’inflammation.

D’autres cellules immunitaires sont nécessaires pour lutter contre les pathogènes : les monocytes, les macrophages, les cellules dendritiques, puis les neutrophiles. Les macrophages sont des cellules à durée de vie longue (plusieurs mois) qui, une fois activés, libèrent :

• des enzymes telles que l’élastase, la collagénase, des métalloprotéinases (MMP) et l’activateur du plasminogène, qui dégradent les constituants de la matrice extracellulaire ;

• des cytokines : l’interleukine 1 (IL-1), le Tumor Necrosis Factor (TNF) et l’interféron (IFN) ;

• le Platelet Activating Factor (PAF) ;

• des facteurs de croissance ;

• des protéines du complément ;

• des radicaux libres dérivés de l’oxygène (Reactive Oxygen Species ou ROS) ;

• des dérivés de l’acide arachidonique.

TNF-α induit la vasodilatation et augmente la perméabilité vasculaire.

Les cellules dendritiques sont localisées principalement dans la couche sous-odontoblastique. CCL2, CXCL10 et la défensine βD-2, sécrétées par les odontoblastes, constituent des chimio-attractants importants pour davantage de cellules dendritiques immatures, lesquelles sont spécialisées dans la capture antigénique et l’apprêtement de l’antigène [7]. De plus, certains PAMPs (LPS) ou cytokines pro-inflammatoires (TNF, IL-1) induisent la maturation des cellules dendritiques, laquelle est intimement liée à la migration de celles-ci vers les organes lymphoïdes où elles présentent les antigènes aux lymphocytes naïfs.

Enfin, IL-8, sécrétée par l’odontoblaste, est une puissante chimiokine permettant le recrutement des neutrophiles. Les neutrophiles, associés aux changements vasculaires décrits, quittent la circulation sanguine générale et exercent leur rôle de phagocytose. Cependant, cet afflux de neutrophiles signifie aussi des effets néfastes tissulaires.

Évolution du processus inflammatoire

Lorsque l’agression persiste, le nombre de neutrophiles, de macrophages et de lymphocytes B (LB) et T (LT) dans la pulpe augmente proportionnellement à la profondeur de la lésion carieuse. Selon certains auteurs, l’immunité dite adaptative interviendrait dans le cas de la pulpite aiguë irréversible lorsque la lésion carieuse est distante de 2 mm de la pulpe. Elle se manifeste par le biais des lymphocytes. Concernant les cellules effectrices, lorsque le récepteur du LT ou du LB reconnaît l’antigène auquel la cellule est pré-engagée et se lie au complexe majeur d’histocompatibilité de type II (CMH II) d’une cellule présentatrice d’antigène (CPA), tels que les monocytes, les macrophages et les cellules dendritiques, le lymphocyte est stimulé et se divise. Les cellules dérivées du LT ou du LB stimulé deviennent effectrices. Il existe plusieurs sous-populations de LT, et en particulier deux types de lymphocytes T helper (LTh), les LTh1 et les LTh2. Ils induisent les deux pans de l’immunité adaptative : l’immunité cellulaire et l’immunité humorale. Le LTh1 active le macrophage qui peut alors exercer sa fonction de phagocytose. L’immunité cellulaire, notamment macrophagique mais qui engage aussi les neutrophiles, est dominée par la présence des cytokines IL-2 et TNF-α. Le LTh2 est, lui, impliqué dans l’immunité humorale, avec la production des anticorps par les plasmocytes et requiert les cytokines IL-4, IL-5, IL- 6, IL-1 et IL-10. L’activation du complément, l’opsonisation des bactéries et parfois leur simple neutralisation constituent les mécanismes de défense pulpaire de cette nouvelle immunité.

L’évolution, en l’absence de thérapeutique, se présentera selon deux tableaux.

Dégâts tissulaires et formation de micro-abcès

L’immunité contrôlée par les LTh1 étant surtout exsudative, la phagocytose est le mécanisme de défense principal. Les cellules immunitaires sont à l’origine de dégâts tissulaires collatéraux en plus de leur activité anti-microbienne. En effet, les dommages tissulaires pulpaires sont causés par :

• le relargage des MMP matricielles (impliquées notamment dans la migration des cellules immunitaires jusqu’au site infecté) ;

• la libération des ROS et autres enzymes libérées par les cellules immunitaires ;

• les effets directs des protéases bactériennes.

Comme les neutrophiles ont une durée de vie courte (2 jours), ils constituent, après leur apoptose, des déchets supplémentaires à éliminer. On observe alors une compartimentalisation de la pulpe avec la formation de micro-abcès pulpaires qui délimitent les zones saines des zones enflammées.

Inflammation chronique

Cette réponse inflammatoire, surtout cellulaire et faiblement exsudative, découle de l’action des LTh2. Elle est principalement causée par la persistance des agents infectieux, des produits du métabolisme et également la présence de tissu nécrotique. Avec une nouvelle organisation notamment vasculaire, la fibrose et l’implication des mastocytes, l’inflammation s’installe en tant que système autonome mettant en équilibre les mécanismes biologiques de destruction et de guérison. Cliniquement, la neutralisation de la douleur rend compte de cet équilibre. Il est acquis que ce type d’inflammation peut mener à la régénération.

Inflammation et potentiel de réparation pulpo-dentinaire

La dentinogenèse tertiaire prend place dans un micro-environnement moins régulé que celui de l’odontogenèse physiologique. Elle aboutit pourtant à l’apposition d’une véritable barrière physique biomimétique entre la pulpe et l’agression. La dentine tertiaire, selon les processus biologiques sous-jacents impliqués, peut encore être sous-classée en dentine réactionnelle ou réparatrice. La réactionnelle est sécrétée localement en réponse à une agression légère à modérée par les odontoblastes primaires. En revanche, en cas d’agression sévère avec nécrose des odontoblastes, les cellules progénitrices sont recrutées avant de se différencier en cellules dites odontoblast-like qui sécrètent la dentine réparatrice.

L’inflammation pulpaire devant être contrôlée pour que la régénération pulpo-dentinaire intervienne, ces deux processus sont donc liés [16]. Ce fait est illustré notamment par le double rôle de certaines molécules. En voici plusieurs exemples.

• TGF-β1 montre à lui seul la contiguïté des phénomènes inflammatoires et dentinogénétiques en réponse à une agression pulpaire [17]. Il atténue les réponses de l’odontoblaste via l’inhibition des TLR2 et TLR4, suggérant que l’équilibre entre l’inflammation déclenchée par les TLR et l’activité anti-inflammatoire de TGF-?1 est important pour l’inflammation pulpaire [18]. À faible concentration, il agit notamment comme une molécule de signalisation dans la différenciation cellulaire en activant la voie des Mitogen actived protein (MAP-kinase) et la phosphorylation de p38, et entraîne la sécrétion par l’odontoblaste d’une dentine tertiaire dite réactionnelle [19].

• TNF-α est un médiateur connu de l’inflammation : il permet la différenciation des cellules souches en cellules odontoblast-like. À faible concentration, il promeut la minéralisation par les cellules souches de la pulpe dentaire tandis que, à forte concentration, il inhibe la différenciation ostéogénique de ces cellules [20].

• Les ROS peuvent causer des dommages sur le tissu pulpaire lors de l’inflammation. Cependant, à faible concentration, le peroxyde d’hydrogène induit la différenciation de la lignée odontoblastique (expérience in vitro) [21].

Les réponses cellulaires opposées qui sont engendrées dans cette effervescence prouvent que l’évolution du tissu pulpaire dépend d’un équilibre moléculaire subtil. Autrement dit, les différentes activités moléculaires font basculer le devenir de la pulpe soit vers la destruction tissulaire, soit vers la régénération.

Enjeux thérapeutiques

L’intensité de la réaction inflammatoire, et donc la possibilité de régénération pulpo-dentinaire, dépend de la qualité et de la quantité de l’ensemble des médiateurs pulpaires. Même si, aujourd’hui, un manque de corrélations persiste entre les tests cliniques disponibles (les tests de sensibilité pulpaire ne peuvent évaluer qu’une fonction nerveuse) et l’état inflammatoire réel pulpaire, une approche diagnostique prometteuse apparaît : il s’agit du diagnostic moléculaire qui implique l’étude des molécules inflammatoires. Ce diagnostic ouvrirait la voie à la modélisation de l’inflammation, laquelle permettrait d’adapter une thérapeutique optimale. Enfin, si le processus inflammatoire est avancé, la pulpe n’est pas pour autant condamnée. L’inflammation pulpaire est reconnue comme une pathologie progressive. Confinée initialement dans une petite zone de la pulpe (phénomène de compartimentalisation), il semble que le processus s’étende peu à peu à l’ensemble de la pulpe camérale puis radiculaire. Le diagnostic moléculaire permettrait de connaître la profondeur du tissu enflammé et d’adapter notre thérapeutique de préservation pulpaire (coiffage pulpaire direct avec ou sans pulpotomie, et profondeur de l’amputation). Bien que des molécules inflammatoires clés aient déjà été identifiées comme déterminantes dans l’évaluation de l’état d’inflammation pulpaire, le diagnostic moléculaire apparaît comme une piste sérieuse de recherche, même s’il n’est pas encore praticable au fauteuil [22].

Conclusion et perspectives

Aujourd’hui, la recherche sur l’aspect moléculaire de l’inflammation pulpaire est incontournable pour mettre en lumière les molécules clés dans le diagnostic et les thérapies de préservation pulpaire. Il est acquis que les processus régénératifs et inflammatoires du tissu pulpaire exercent entre eux une forte interdépendance. À terme, le diagnostic moléculaire permettra une connaissance approfondie de la progression et de la sévérité de l’inflammation pulpaire. Cependant, il reste à identifier avec certitude les molécules déterminantes et les valeurs seuils qui permettront la prise d’une décision thérapeutique.

Ainsi, le traitement endodontique serait réservé aux cas où la pulpe radiculaire est atteinte tandis que le traitement plus conservateur de la pulpotomie camérale pourrait traiter une inflammation limitée à la partie coronaire de la pulpe.

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Liens d’intérêts :

Les auteurs déclarent n’avoir aucun lien d’intérêts concernant cet article.