Les biomatériaux en implantologie : risques, sécurité et réglementation

La réparation et la prévention des pertes de substance osseuse obligent les praticiens d'aujourd'hui à utiliser des substituts d'os d'origine humaine, animale ou synthétique [¹]. De manière chronologique, deux définitions ont été données aux biomatériaux :

- un biomatériau est un matériau non vivant utilisé dans un dispositif médical et conçu pour fonctionner avec les systèmes biologiques [conférence de consensus de la Société européenne des biomatériaux (SEB), Liverpool, 1986] ;

- les biomatériaux sont des matériaux destinés à être mis en contact avec les tissus vivants et/ou les fluides biologiques pour évaluer, traiter, modifier les formes ou remplacer tout tissu, organe ou fonction du corps (conférence de consensus de la SEB, Chester, 1991 [²]).

Un biomatériau doit posséder certaines qualités essentielles [³] :

• il doit être le plus résistant possible dans l'organisme ;

• le matériau ou ses produits de dégradation ne doivent être :

1. ni responsables de réactions inflammatoires ;

2. ni susceptibles de provoquer des réactions allergiques ou immunitaires ;

3. ni toxiques ;

4. ni mutagènes ;

5. ni cancérigènes.

Les facteurs toxicologiques qui contrôlent cette biocompatibilité sont les facteurs chimiques, les propriétés de surface des matériaux, les facteurs géométriques, les interactions mécaniques tissu/ matériau [⁴].

Les problèmes liés aux risques de transmission de maladies sont devenus importants pour tous les acteurs de la santé, en particulier pour tous les industriels des biotechnologies travaillant sur des produits d'origine humaine ou animale.

Il nous est apparu nécessaire de faire le point sur tous les matériaux utilisés comme substituts osseux en chirurgie implantaire : classification, biocompatibilité, risque infectieux, législation et normes.

Les différents biomatériaux

En implantologie, les biomatériaux les plus couramment utilisés sont :

Les membranes ostéoformatrices

A la fin des années 1980, on a utilisé la technique de la régénération tissulaire guidée pour restaurer le volume osseux avant la chirurgie implantaire : la ROG [⁵-⁷] qui fait appel à l'utilisation d'une membrane hémiperméable résorbable ou non résorbable (membrane imperméable aux cellules, mais perméable au fluide).

Toutes les études réalisées ont pour but d'une démontrer que l'ostéogenèse peut se produire quand les cellules ostéoformatrices sont placées dans un environnement favorable, c'est-à-dire à l'abri des cellules du tissu conjonctif.

Les greffes osseuses

Une greffe osseuse est un transplant de tissu vivant osseux ou non. En fonction de l'origine du greffon, on définit :

L'autogreffe

L'autogreffe est un greffon cortical, spongieux ou cortico-spongieux, prélevé sur le sujet lui-même. Étant ostéoformatrice, elle seule peut induire la formation d'os nouveau : ostéoconductrice, ostéoinductrice et ostéogénique [⁸-⁹]. Le site de prélèvement sera soit alvéolaire, soit tubérositaire, mentonnier, iliaque ou pariétal. Dans les reconstructions osseuses de moyenne importance, la greffe mentonnière apparaît comme la technique de choix, car il s'agit d'une greffe autologue ne présentant donc pas les inconvénients et les risques des allogreffes, des xénogreffes et des hétérogreffes [¹⁰]. Nous noterons cependant que les autogreffes ont une certaine morbidité : paresthésie, hématomes, infections.

Les allogreffes

L'os allogène d'origine humaine s'obtient auprès de banques d'os. Les allogreffes sont ostéoconductrices. Leur conservation est assurée par différents procédés : congélation, lyophilisation (Phœnix^®) , procédé Tutoplast^® (comportant délipidation, déprotéination et traitement spécifique). La congélation n'altère pas les compétences mécaniques, mais présente un risque immunologique et infectieux important [¹¹]. En revanche, la lyophylisation provoque l'altération des qualités mécaniques [¹²].

Le risque immunitaire est faible pour le Phœnix^® et le Tutoplast^® [¹³], plus élevé pour l'os cryoconservé ; Poitout [⁸] considère que 20 % des allogreffes donnent des réactions immunologiques dont 10 % allant jusqu'à la lyse du greffon.

Les xénogreffes

Lubboc^® et Laddec^® de la société Transphyto [¹⁴], Oxbone^® et Etikbone^® de la société Bioland , Bio-oss^® de la société Edward Geistlich Sons Ltd [¹⁵] sont les principaux substituts osseux cités dans l'arrêté ministériel du 07-05-1996. Ces greffons d'origine bovine conservent au moins en partie la matrice protéique.

Pour certains auteurs [⁹], à l'heure actuelle, les xénogreffes ont une place limitée dans la gamme des substituts osseux compte tenu des risques immunitaires et du risque infectieux nouveau : le prion (le risque de transmission à l'homme par l'implantation de biomatériau d'origine bovine ne peut être écarté) et du risque juridique du fait de l'utilisation de produit dont on ne sait pas réellement si les procédés de destruction des prions sont vraiment efficaces. La société Bioland a développé un procédé original de préparation des greffons d'origine bovine : par un traitement de l'os avec les fluides CO₂ supercritiques, on obtient une délipidation quasi complète de la moelle [¹⁶]. De plus, les greffons sont traités par l'hypochlorite de sodium pour respecter la directive européenne III/3298/91-FR.

Les collagènes d'origine bovine posent, tout comme les xénogreffes, le problème du risque de transmission de prions, responsables de l'encéphalopathie spongiforme bovine.

Les hétérogreffes ou greffes alloplastiques

Dans ce groupe, il faut citer les biocéramiques à base de phosphate de calcium poreuses ou non qui sont soit des hydroxyapatites soit des phosphates tricalciques. Leurs avantages sont essentiellement : leur stabilité chimique, une biocompatibilité optimisée.

Les céramiques de phosphate de calcium peuvent être d'origine diverse :

- l'hydroxyapatite d'origine bovine (Pyrost^® , Endobon^® ) : compte tenu de la disparition de la moelle osseuse et de la matrice extracellullaire, ces substituts osseux d'origine bovine n'exposent à aucun risque immunitaire ni infectieux ;

- les céramiques synthétiques macroporeuses de phosphate de calcium : les phosphates tricalciques (Calciresorb^® , Syntograft^® [¹⁷]. Le TCP (tricalcium phosphate) comme greffon osseux se comporte au bout de 52 semaines comme le corail [¹⁸] ;

- les verres bioactifs : par exemple, le Bio-Gran^® , granules de verre contenant silice, calcium, sodium et phosphore. Selon le fabricant, les granules de taille de 300 à 355 µm se résorbent en plusieurs étapes : la surface des particules au contact des fluides cellulaires se transforme en phosphate de calcium. A partir d'une petite fissure de cette couche, le gel de silice contenu dans le granulé se résorbe : création d'un espace où les cellules souches adhèrent puis différenciation en ostéoblastes ; on obtient un centre de croissance pour de l'os néoformé. C'est le taux de silicium dans le verre qui détermine son degré de biodégradabilité ;

- le corail : dispositif de classe III selon la CEE ;

- l'interpore ou Pro Osteon 200 et 500^® sont des biomatériaux composites particuliers. Le procédé de fabrication préserve la structure alvéolaire du corail tandis qu'une réaction hydrothermique modifie la nature chimique du corail. Le carbonate de calcium est transformé en hydroxyapatite.

A la lecture de nombreux articles parus sur le Biocoral^® [¹⁹], en particulier les études sur la biocompatibilité et la tolérance in vivo [¹⁸, ²⁰-²²], on peut conclure que le corail utilisé comme biomatériau dans les comblements osseux, est remplacé par un os néoformé après quelques mois. Le corail est un biomatériau ostéoconducteur qui agit comme un échafaudage pour une apposition osseuse directe par conséquent, c'est une intéressante alternative aux autogreffes, allogreffes et xénogreffes [⁹, ²⁰, ²³].

Citons d'autres matériaux à base de corail : l'Algipore-hydroxyapatite^® , présenté comme dérivé d'algues marines.

En résumé

Les greffons alloplastiques sont accessibles à tous, faciles à utiliser, peuvent être stockés sans précautions particulières et peuvent être utilisés immédiatement. De plus, ils sont sûrs, car il n'y a pas de risque de contamination croisée [¹⁹].

Les produits associant matériaux synthétiques et collagène ou corail ne sont plus d'actualité.

Certains ont été retirés du marché. D'autres ne sont plus présentés dans les plaquettes publicitaires bien que toujours fabriqués.

Sécurité infectieuse et réglementation

La sécurité biologique des greffons osseux d'origine humaine ou animale est l'objet de nombreuses et légitimes préoccupations.

De nombreux arrêtés, lois, notes ont été rédigés en France et dans la Communauté européenne.

Sur le plan européen

Dès le 7 mai 1985, l'Europe a décidé d'améliorer les échanges commerciaux des produits dans le domaine de la santé. Elle les a dénommés « dispositifs médicaux » et a défini leur domaine réglementaire en 1993 par des directives spécifiques. Ces textes ont institué et réglementé le marquage CE de ces dispositifs, traduisant leur attestation de conformité aux « exigences essentielles » [²⁴].

Le marquage est une attestation de conformité aux « exigences essentielles » des directives qui sont des exigences d'intérêt collectif dans le domaine santé/sécurité. Ce marquage permet la libre circulation des dispositifs marqués dans tout l'espace économique européen. Cette obligation de marquage ne s'applique pas à deux catégories de dispositifs médicaux (pour la directive 93/42) : les dispositifs destinés à des investigations cliniques et les dispositifs dits « sur mesure ».

C'est l'industriel fabriquant ou son mandataire qui appose et est responsable du marquage CE.

Directives européennes

Nous rappellerons deux directives importantes :

• La directive 94-27/CE du parlement européen et du conseil du 30-06-1994 précise les exigences essentielles relatives à la teneur en nickel des alliages constitutifs des pièces métalliques destinées à entrer en contact direct et prolongé avec la peau (boutons, boucles d'oreilles, boîtiers de montre, etc.). De manière étonnante, on constate l'omission des prothèses, implants dentaires ainsi que de tout le matériel d'ostéosynthèse.

• La directive 93/42/CE du 14-06-1995 [²⁵] relative aux dispositifs médicaux précise les exigences essentielles :

- ne pas compromettre la sécurité (patient, utilisateur, environnement) ;

- atteindre et maintenir dans le temps les performances assignées (fabrication) ;

- ne pas présenter de risques excessifs en regard des améliorations cliniques du patient apportés par l'emploi des dispositifs ;

- stérilité et biocompatibilité ;

- maîtrise des risques particuliers du produit considéré ;

- performances particulières en produit considéré [³].

Le champ d'application de cette directive étant trop vaste, les dispositifs médicaux ont été classés en quatre classes de danger croissant [²⁶] :

- classe I : les instruments de chirurgie courante, les fraises dentaires et les matériaux d'empreintes ;

- classe IIa : comporte des dispositifs potentiellement non dangereux comme les alliages de métaux précieux et les dents préformées ;

- classe IIb : avec entre autres céramiques, verres et les implants endo-osseux à base de carbone, de calcium ;

- classe III : regroupe les dispositifs médicaux en contact avec les systèmes cardiovasculaire ou nerveux central et les implants endo-osseux incorporant un médicament, substituts osseux à base de collagène animal, matériaux de comblement incorporant un antibiotique.

En 1995, les substituts osseux, les tissus et cellules d'origine humaine ou animale - sauf produits rendus non viables - ne rentraient toujours pas dans la directive européenne.

Normes européennes et marquage CE

A partir de ces différentes directives, des normes européennes ont été définies et un marquage CE de ces dispositifs a été institué traduisant leur attestation de conformité aux « exigences essentielles » [²⁴].

Publiées dans le Journal des communautés européennes du 12-07-1993, les conditions d'un label de sécurité quant à la conception, fabrication et au contrôle final des dispositifs médicaux sont définies : c'est la déclaration CE de conformité qui offre un système complet d'assurance de qualité. Cette déclaration CE de conformité ou un examen CE de type sera exigé selon que le dispositif médical appartient aux classes I et IIa ou IIb et III. Deux cas de marquage peuvent se présenter en fonction de la classe du dispositif :

- les dispositifs dentaires de classe I où la déclaration de conformité est sous la seule responsabilité de l'industriel (autocertification) ;

- les dispositifs dentaires des autres classes : la déclaration de conformité est établie après évaluation des aspects conception et/ou fabrication par un organisme notifié, qui délivre les certificats attestant de la conformité des dispositifs médicaux et dentaires avec des audits de suivi des systèmes d'assurance qualité (validité limitée à 5 ans concernant la conception) [²⁴].

Le Groupement d'évaluation des dispositifs médicaux (G-MED) est le seul organisme en France, notifié par le ministère de la Santé pour réaliser l'évaluation de tout type de dispositif médical et délivrer les attestations de marquage CE [²⁷]. En Allemagne, c'est le TÜV et, en Grande-Bretagne, le BSI.

Le G-MED est un groupement d'intérêt économique (GIE) ministère de la Santé/Industrie/LCIE/LNE. Ainsi, les produits de classe III (substituts osseux à base de collagène animal, matériaux de comblements incorporant un antibiotique) et les produits de classe IIb (implants) sont soumis à une évaluation par le G-MED pour les aspects conception et production. Les dispositifs de classe IIa (la plupart des matériaux de comblement, aiguilles...) ne sont soumis qu'à une évaluation des aspects de production.

Le marquage CE indique que le dispositif médical concerné satisfait aux obligations réglementaires (directives européennes) qui lui sont applicables, en particulier des critères de santé et de sécurité pour les patients, les utilisateurs et les tiers. Il constitue une certification obligatoire de produits [²⁷].

Norme ISO

L'International Organization for Standardization (ISO) a créé le comité 106 (TC106) s'occupant depuis 1992 des matériels dentaires avec des sous-comités et sous-groupes de travail. Le domaine de l'implantologie est traité par le SC8 et les GT1 (aspects chimiques et physiques), GT2 (aspects biologiques), GT3 (suprastructure) et GT4 (essais mécaniques).

Les normes européennes sont fréquemment des reprises des normes ISO. Par exemple, la norme EN/ISO 7405 : évaluation préclinique de la biocompatibilité des dispositifs médicaux utilisés en art dentaire ; méthodes d'essais des matériaux dentaires.

Selon Mjör [²⁶], les normes EN s'intéressent aux propriétés physiques et chimiques des matériaux dentaires, les normes ISO approfondissant les exigences biologiques (bon choix des tests biologiques et détermination des bonnes méthodes de contrôle).

Norme ISO 9001-EN 46.001 : cette nouvelle norme européenne est attribuée après une étude poussée d'un produit. Elle est applicable pour les produits implantables. C'est une garantie supplémentaire. Cette norme, attribuée pour trois ans, renouvelable, est actuellement très convoitée par les fabricants, ce qui devrait pousser à la plus grande rigueur dans l'élaboration des dispositifs médicaux biologiques (^{tableau I}).

Sur le plan national

Les normes internationales et européennes sont reprises au niveau national.

Directives françaises

De nombreux arrêtés, décrets, lois, circulaires et notes sont parus depuis quelques années. Certaines directives sont la transposition nationale de directives européennes, d'autres réglementent en l'absence de position européenne définie.

Les décrets permettent d'appliquer en droit national les dispositions des directives européennes. Les directives 90/385/CEE et 93/42/CEE relatives aux dispositifs médicaux ont été transposées principalement par le décret 95-292 du 16-03-1995. Les biomatériaux d'origine bovine sont réglementés en France par :

- une note d'information de la Direction générale de la Santé n° DGS/VS2/SQ3/93/26/DH/EM du 25-03-1993 ;

- l'arrêté du 03-05-1996 [²⁸], complété par la lettre-circulaire du 07-10-1997 (cf. Annexes ¹ et ²).

Ces textes s'appuient notamment sur les recommandations de la CEE III/3298/91 du 01-05-1992 relatives au risque de transmission de l'animal à l'homme des agents des encéphalopathies spongiformes.

Les différents risques infectieux sont contrôlés par les groupes d'experts en matière de sécurité micro-biologique dépendant de l'Agence du médicament et de la Direction générale de la santé.

Pour résumer différents auteurs [¹⁴, ²⁹, ³⁰], la sécurité du médicament d'origine biologique et des greffes d'organes ou de tissus relève de plusieurs principes :

- maîtrise épidémiologique du risque de contamination initiale de la matière première (origine des bovins, qualité de l'alimentation : exclusion des cheptels anglais et suisses, Dormont, Paris Match Janvier 1997 - circulaire III/3298/91-FR de la CEE [³¹] ;

- maîtrise du risque infectieux de transmission à partir du tissu utilisé (classe d'infectiosité, ^{tableau II} ). Cette classification a été établie à partir d'une classification de l'OMS (Organisation mondiale de la santé ou WHO, World Health Organization) suite à un congrès de novembre 1991 à Genève, the WHO Consultation on Public Health Issues related to animal and human spongiform encephalopathies et a été reprise par la CEE en 1992. Les risques ont été établis par analogie avec les modèles animaux. La réalité du risque a été confirmée par certains cas cliniques iatrogènes à la suite de greffes de dure-mère, de cornée. Dormont [³²] rajoute, en classe III très faible infectiosité, les leucocytes (de nombreux auteurs ayant démontré la présence d'infectiosité associé aux leucocytes) ;

- choix d'un procédé d'inactivation approprié (techniques de décontamination) ;

- validations par l'Agence du médicament et le ministère de la Santé et le marquage CE.

D'autre part, les médicaments et produits d'origine biologique devraient être fabriqués dans des unités de production construits selon les normes de la FDA (Food and Drug Administration, l'agence du médicament américaine) et fonctionnant selon la norme de qualité ISO 9002 et/ou EN 46.002.

La circulaire n° 45 du 12-07-1994 (reprise dans la circulaire DGS/DH 100 1996 [³³]) ne valide que trois techniques de décontamination :

- passage à l'autoclave à une température supérieure ou égale à 134 °C pendant 30 minutes ;

- traitement par l'hypochlorite de sodium pendant une heure à 20 °C à une concentration d'au moins 2 % de chlore libre : eau de Javel à 12° fraîchement diluée au demi ;

- traitement par la soude molaire pendant plus d'une heure à 20 °C.

La circulaire insiste sur le fait que les autres techniques de stérilisation (oxyde d'éthylène, formol...) n'inactivent pas les ATNC (agents transmissibles non conventionnels) [²⁹, ³⁴, ³⁵].

Normes françaises

Un nombre considérable de normes et de projets de normes existent dans le domaine de l'art dentaire, des implants et instruments chirurgicaux et médico-chirurgical [³] :

- normes et projets relatifs à tous les biomatériaux ;

- normes concernant les métaux ;

- normes concernant les matériaux implantables de reconstruction osseuse : substituts osseux et membranes.

La certification NF s'inscrit comme une complémentarité du marquage européen. Elle peut aussi souligner les précautions supplémentaires prises au plan national vis-à-vis de la santé et de la sécurité. Elle atteste la conformité des produits dans le domaine médical avec le sigle NF/MEDICAL et dans le domaine dentaire avec NF/DENTAIRE.

Par rapport au marquage CE, la certification NF peut apporter une valeur ajoutée liée à des exigences complémentaires demandées par des industriels. Elle est essentiellement volontaire. La marque NF signifie avant tout la conformité aux normes françaises et aux normes européennes (car elles sont reprises en normes françaises).

Les exigences réglementaires sont également intégrées au référentiel. L'admission à la marque NF = contrôles et vérifications par l'organisme certificateur (le LNE) : examen de dossier technique, essais techniques, audit de l'unité de fabrication, etc.

Une fois par an, une visite d'usine et des prélèvements de produits pour essais de contrôle permettent de statuer sur la reconduction du droit d'usage de la marque.

Les « ingrédients » du marquage CE et de la marque NF semblent être les mêmes pour les non-initiés. Cependant, quelques différences fondamentales existent :

- le marquage CE, obligatoire, appartient au domaine institutionnel ; la marque NF, volontaire, au domaine commercial ;

- le marquage CE s'appuie sur des performances d'aptitude à l'emploi revendiquées par le fabricant tandis que la marque NF définit généralement un niveau de performances et de qualité en tenant compte des évolutions de la technique et des besoins exprimés par les utilisateurs ;

- la marque NF induit systématiquement un contrôle du dossier, des essais, etc., tandis que l'intervention d'un « organisme notifié » dans le cadre du marquage CE est plus ou moins importante selon la classe du dispositif ;

- l'apposition de la marque NF, valorisante pour le fabricant, nécessite une autorisation du droit d'usage [²⁷].

Le marquage présente donc un caractère obligatoire dans le cadre de l'union européenne renforcé par la transposition nationale française des directives.

Avec la réglementation européenne, les référentiels techniques de la marque NF ont évolué pour introduire les nouvelles exigences réglementaires (analyse de risques, solutions adoptées pour satisfaire aux exigences essentielles) et les nouvelles normes harmonisées pour les produits et les audits de systèmes d'assurance de la qualité (normes EN 46.000).

Quelques normes générales :

• la NF EN 552 est une reprise de la norme européenne sur la stérilisation des dispositifs médicaux ;

• le projet EN 1441 dispositifs médicaux-analyses de risques est une procédure pour examiner la sécurité d'un dispositif médical.

Trois groupes de normes fixent les grandes lignes des tests d'évaluation préclinique des biomatériaux :

• NF S 90-700 : matériel médicochirurgical. Choix et essais non cliniques pour évaluer la biocompatibilité des matériaux et des dispositifs médicaux (tests de cytocompatibilité, mutagénicité, toxicité générale, sensibilisation, d'implantation à court et moyen terme, de pouvoir cancérigène, norme NF S 90-701, 90-702, 90-703 ;

• NF S 90-224 : évaluation biologique des produits dentaires identique à la norme ISO 7045 ;

• NF S 10993-1 : essais biologiques des matériaux et dispositifs médicaux et dentaires. Elle préconise les mêmes tests pour évaluer la biocompatibilité des matériaux ;

• le projet de norme NF S 91-155 : matériaux implantables de reconstruction osseuse en chirurgie dentaire et maxillo-faciale - état de l'art - répertoire des matériaux - méthodologie d'évaluation. Il est le seul actuellement s'intéressant aux substituts osseux et aux membranes de recouvrement. Il fait appel à des cultures cellulaires capables de stimuler les phénomènes de biodégradation et d'ostéogenèse. Ce projet édité en novembre 1995 est actuellement repris comme document de travail au niveau ISO sous la référence ISO NP 15491.

En résumé

A partir du 14 juin 1998, tous les dispositifs médicaux, lors de leur mise sur le marché, porteront le marquage CE, attestant de leur conformité à des exigences essentielles de santé de sécurité et d'atteinte d'un niveau de performances (se référer à la directive 93/42/CEE : annexes 1 et 3 [²⁵]). Les normes constituent des référentiels de qualité pour la caractérisation des produits mis en œuvre ; elles sont très utiles dans le cadre des nouvelles exigences européennes [³⁶].

Le choix de l'acheteur sera guidé par une marque de qualité telle la marque NF, attestant d'un haut niveau de qualité prenant en compte les exigences des utilisateurs et d'un contrôle systématique par une tierce partie [²⁷].

Cependant, il faut connaître les limites de ces normes, car elles n'intègrent pas toujours la biofonctionnalité du produit [³⁷].

Une circulaire du ministère du Travail et des Affaires Sociales précise qu'il appartient aux utilisateurs de vérifier dans les notices d'accompagnement au titre de quelle réglementation a été apposé le marquage CE et de demander aux fabricants les certificats de conformité.

Organisation de la sécurité microbiologique des biomatériaux utilisés

Les biomatériaux d'origine humaine ou animale doivent être exempts de toute contamination :

- protéinique produisant des réactions immunitaires ;

- de virus ou de fragments de virus.

En terme de santé publique, la sécurité infectieuse des produits dérivés de tissus d'origine humaine ou animale résulte essentiellement d'une bonne maîtrise de la qualité de la matière première de départ et d'un strict respect des procédés validés de purification et d'inactivation virale. Tous les fournisseurs de greffons osseux d'origine humaine ou bovine cherchent à apporter la plus grande sécurité à leur produit, conformément à ce qui est imposé par le législateur.

L'organisation de la traçabilité des produits utilisés permet de limiter les conséquences d'un accident toujours possible. A partir d'un numéro de lot, tous les patients potentiellement exposés peuvent être retrouvés.

Cependant, le risquerésiduel infectieux des greffons existe toujours (cf. la presse internationale récente : par exemple, la revue Nature d'octobre 1996 et un article de Dormont en 1995 [²⁹]).

Le cas des agents transmissibles non conventionnels et, plus particulièrement, celui de la maladie de Creutzfeldt-Jakob constitue une situation de diagnostic particulièrement difficile, car aucune réaction immunitaire n'est mise en évidence. Pour de Recondo [³⁸], le scientifique ne peut, à l'heure actuelle, apporter aucune réponse précise à la question de l'éventuel passage de la maladie de la vache folle à l'homme.

Selon Ouhayoun [³⁰], les mesures minimales nécessaires à la prévention des risques de contamination lors de transplantation de tissu osseux ou de collagène sont :

- le tissu autologue doit être préféré chaque fois que cela est possible ;

- les tissus provenant de donneurs vivants doivent toujours être préférés aux tissus provenant de donneurs décédés.

Quelques différences existent dans la réglementation à appliquer aux dispositifs médicaux.

Certains sont soumis au tarif interministériel des prestations sanitaires (TIPS), en particulier les produits dérivés de tissus d'origine humaine et pris en charge par l'assurance maladie jusqu'au 13-06-1998. Au-delà, il faudra justifier du marquage CE.

L'arrêté du 26-01-1996 modifie le titre III du tarif interministériel au sujet des conditions de prise en charge des produits d'origine humaine ou animale : obligation est faite au fournisseur d'avoir reçu un numéro de dépôt de dossier valable jusqu'au 01-03-1996. Après cette date, obligation d'avoir reçu un numéro d'agrément de prise en charge après examen du dossier par le groupe d'experts sur la sécurité microbiologique des dispositifs médicaux, produits et procédés utilisés à des fins médicales. Celui-ci donne un avis favorable ou non. Si l'avis est favorable, il y a délivrance d'un numéro d'agrément de prise en charge valable cinq ans.

Le titre III du TIPS « dispositifs médicaux impantables, implants issus de dérivés d'origine humaine ou en comportant et greffons tissulaires d'origine humaine » contient quatre chapitres :

- dispositifs médicaux implantables ne comportant aucun dérivé d'origine biologique [membrane Biofix^® ] ;

- dispositifs médicaux implantables issus de dérivés d'origine animale non viables ou en comportant [par exemple, Lubboc^® , Biocoral^® , Interpore 200^® ] ;

- implants issus de dérivés d'origine humaine et greffons tissulaires d'origine humaine [par exemple, Phœnix^® ];

- dispositifs médicaux implantables actifs (ne nous concernent pas).

Les failles : parmi les dispositifs médicaux que nous utilisons, certains ne sont pas examinés sur le plan infectieux (vis résorbables, par exemple [³⁹]). A partir du 14-06-1998, tous les dispositifs médicaux doivent porter le sigle CE et être examinés par un organisme agréé.

Cependant, les produits d'origine humaine ne portent pas la marque CE, car ils ne rentrent pas dans la directive européene 93/42 CEE (il existe un projet de norme européenne spécifique à ces produits). D'autre part, il n'y a pas de réglementation européenne sur l'organisation de la traçabilité des produits issus ou dérivés de tissus d'origine humaine.

Nous vous présentons les différents décrets et arrêtés organisant la sécurité infectieuse des produits d'origine humaine ou bovine et utilisés dans notre exercice sous forme de tableau (^{tableau III}) et avons tenté de classer certains biomatériaux en fonction de la nature des tissus, l'origine, la nature de la greffe et la législation appliquée (^{tableau IV}).

Responsabilité de l'utilisateur

La maladie de Creutzfeldt-Jakob est un exemple qui souligne qu'il n'y a pas d'utilisation thérapeutique anodine de produits d'origine humaine ou animale. Il faut systématiquement évaluer le rapport bénéfice/risque de ces thérapeutiques et étudier les alternatives possibles. Elle souligne la nécessité de mettre en place de façon très rigoureuse une traçabilité systématique de ces produits [⁴⁰].

En otologie, devant le risque de contamination minime, l'incertitude planant sur le mode de transmission de l'affection, sur son incidence réelle et sur les procédés d'inactivation de l'agent infectieux, certains ont préféré interrompre l'utilisation des allogreffes dans leur spécialité [⁴¹].

Les réglementations européennes et françaises se sont considérablement renforcées ces dernières années et ont organisé la traçabilité des produits (arrêté du 09-10-1995 - décret 96-337 du 16-04-1996).

Le chirurgien est responsable de la greffe, c'est-à-dire que le greffon osseux doit répondre à différents critères dont le premier - et essentiel - est l'innocuité. Il doit donc connaître avec précision l'origine du greffon, son mode d'inactivation virale, ses qualités mécaniques, sa biocompatibilité, son numéro d'agrément ou d'autorisation de mise sur le marché, ses certifications européennes et françaises, exiger les certificats de conformité et ne pas se contenter des dépliants publicitaires (note d'information du ministère du Travail et des Affaires sociales sur l'utilisation des tissus d'origine humaine - circulaire DH/EMI du ministère du Travail et des Affaires sociales du 13-08-1996). D'après l'analyse de David [⁴²], les dispositifs médicaux présentent, dans les cadres européen et français, un double niveau de responsabilité : celle du fabricant par le marquage CE et celle de l'utilisateur du dispositif médical dans le cadre de son exercice (déontologie et code de la Santé).

Le cadre législatif institué par les lois et décrets fonde juridiquement, au plan national, la responsabilité et la culpabilité de l'utilisateur (la responsabilité est définie dans le code civil au chapitre « Des délits et des quasi-délits », articles 1382-1383).

Même si le praticien a réalisé un protocole parfait, validé, en utilisant un biomatériau dont la traçabilité et l'innocuité sont vérifiées, l'aléa thérapeutique (risque) peut survenir et notre responsabilité sans faute sera recherchée si l'acte médical a été exécuté dans un établissement public (voir arrêté du 21-12-1991 de la cour administrative d'appel de Lyon). Cette notion de responsabilité sans faute est d'actualité (publication en 1998 par la documentation française de réflexions du Conseil d'État sur la santé) et peut entraîner l'indemnisation du patient.

La responsabilité sans faute peut être évoquée :

- pour défaut d'information ;

- pour absence de recueil de consentement ;

- pour perte de chance.

Il n'y a pas, au niveau européen, de définition de l'aléa thérapeutique [⁴³] (Pleskoff confirme en 1998 qu'il n'en existe aucune). Certains le définissent comme la survenue de conséquences imprévues lors d'un traitement ou de soins alors qu'il n'existe aucune faute du praticien [⁴⁴].

Sur le plan juridique, selon Pleskoff, les droits français et européens présentent une différence :

- le droit européen est basé sur les notions d'expert-expertise-indemnisation du préjudice,

- le droit français, sur les notions d'expert-expertise-notion de faute.

Les juridictions civiles n'ont pas encore accepté de transposer la notion d'aléa thérapeutique retenue par la juridiction administrative [⁴⁵].

Ainsi, pour se préserver d'éventuel conflit et recherche de responsabilité après traitement de chirurgie implantaire avec emploi de biomatériau, l'information complète du patient est indispensable et doit être prouvée (article 16-3 du Code civil - arrêts des 27-02-1997 et 14-10-1997 de la Cour de cassation). Cette information doit notamment évoquer les conséquences thérapeutiques des solutions techniques envisagées (tous les risques doivent être connus). Le patient aura en quelque sorte un bilan complet des avantages et inconvénients de toutes les solutions thérapeutiques, aura compris l'intérêt du geste préconisé et pourra adhérer au « consentement éclairé » [⁴⁶, ⁴⁷].

Enfin, la matériovigilance touche directement les utilisateurs de dispositifs médicaux. Celle-ci a pour objet la surveillance des incidents ou des risques d'incidents pouvant résulter de l'utilisation des dispositifs médicaux. Nous sommes tenus de faire une déclaration dès connaissance d'un problème.

Conclusions

Les biomatériaux sont à la base de la chirurgie reconstructive, aujourd'hui en plein essor. Si les résultats, qui leur sont dûs, sont remarquables, il est vrai aussi que des complications d'ordre local ou général leur sont imputables.

Le praticien qui souhaite utiliser des biomatériaux doit faire face à un certain nombre d'interrogations :

• Est-il légitime de faire appel à ces techniques dont les aléas ne sont pas parfaitement connus compte tenu des objectifs du traitement et du bénéfice espéré ?

• Quelle est la nature exacte du biomatériau et comment l'utiliser ?

• Quels phénomènes sont déclenchés au contact des milieux biologiques ?

• Quelle est sa véritable cinétique de résorption ?

• Quel est son devenir ?

• Le praticien, doit-il l'associer ou non à une membrane et quelle membrane choisir ?

• Comment justifier l'emploi de ces techniques auprès du patient, quelle information donner, quels risques faut-il décrire ?

• Quelle est la compétence et la formation dont le praticien peut se prévaloir qui l'autorise à utiliser ces techniques tout en respectant l'obligation de sécurité à laquelle il est astreint [⁴³, ⁴⁸] ?

Dans l'état actuel de nos connaissances, existe-t-il réellement une technique de stérilisation garantissant une non-contamination [³⁰, ³³, ⁴¹] ? Si l'on étudie avec rigueur la circulaire DGS/DH n° 100 qui précise page 50, « Il faut distinguer parmi les actes invasifs, les interventions touchant le système nerveux central, l'œil ou la dure-mère (ponction lombaire et certains actes de chirurgie ORL, maxillofaciale) qui exposent à un risque démontré de contamination des autres interventions où le risque ne peut être exclu » que penser, en particulier, de nos actes touchant les sinus et de la stérilisation des instruments utilisés ?

Les biomatériaux doivent répondre aux exigences de sécurité et d'efficacité que le patient est en droit légitimement d'espérer [³⁸]. Le risque d'infection, de mieux en mieux maîtrisé, par des produits d'origine humaine est minime, mais jamais nul [²⁹, ⁴⁹]. Les tissus, que nous sommes à même d'utiliser, ont une infectivité non décelable. Des accidents nouveaux ont été engendrés du fait d'une diffusion massive des thérapeutiques substitutives dont les risques se banalisent, voire même sont méconnus du fait de la mauvaise formation des utilisateurs [⁵⁰].

La liberté de prescription du chirurgien-dentiste l'autorise à effectuer un choix parmi les traitements possibles pourvu qu'il agisse avec prudence, diligence, conscience, compétence et réflexion [⁴³]. Notons qu'il est intéressant de faire la différence entre capacité et compétence : la capacité est définie par les diplômes officiels, la compétence, par la notoriété, les éléments recueillis, les diplômes non retenus, les publications, certificats et formations post-universitaires.

Les greffes d'os autogène présentent les meilleurs avantages : elles sont ostéogéniques, ostéoconductrices, ostéoinductrices et ne procurent aucun risque sur le plan infectieux. Leurs inconvénients sont : un deuxième site opératoire, la technicité de la prise du greffon.

Les allogreffes et les xénogreffes (tissus d'origine humaine ou bovine) présentent des avantages non négligeables : simplicité, volume nécessaire à volonté. En revanche, ces biomatériaux ne sont qu'ostéoconducteurs. De plus, le taux de contamination bactérienne des allogreffes peut être réduit à 6-9 %, mais ce taux est encore deux fois plus élevé que celui des autogreffes [³⁵]. Les xénogreffes, quant à elles, ouvrent la possibilité d'infections virales de type zoonose ou de contaminations dont on connaît mal les conséquences pour l'homme (conclusion générale du Rapport sur l'état des recherches concernant les risques associés à l'utilisation à des fins thérapeutiques de produits d'origine humaine, Paris, Inserm, 1995).

Sur le plan réglementaire, à partir du 14 juin 1998, tout produit employé devra être marqué CE. Les normes aident les praticiens et industriels dans leur recherche de qualité et leur prise de responsabilité réciproque [³⁶].

Sur le plan sécurité infectieuse, seuls les produits évalués par le groupe d'experts sur la sécurité microbiologique des dispositifs médicaux semblent « sécurisants ».

« Il est donc impératif de soumettre tout biomatériau destiné à constituer un élément prothétique intra-corporel à une évaluation scientifique rigoureuse par le chimiste, le physicien, l'immunologiste et par l'industriel qui sont impliqués dans son élaboration. » (Mercadier, président de l'Académie nationale de médecine, 14 mars 1995) [⁵¹].

Sur le plan juridique, il est nécessaire de rappeler notre devoir d'information sur le traitement. Nos patients peuvent alors manifester une certaine réticence à l'emploi de produit d'origine humaine ou animale, ceci malgré la justification de leur provenance. Il faut obtenir leur consentement éclairé [⁵¹]. Ainsi, notre responsabilité sans faute par défaut d'information ou par absence de recueil de consentement ne pourra être retenue. En cas de complications, seul l'aléa thérapeutique pourra être évoqué.

Le choix d'utiliser un biomatériau de substitution peut être d'ordre médical, économique, pratique, mais il est de plus d'ordre éthique en ce qui concerne l'utilisation de matériel biologique.

Remerciements

Aux docteurs Jean Jacques et Marc Chalard pour leur aide bibliographique.

(1) Tissue Bank of France, 7, rue du Vinatier, 69500 Bron. Tél. : 04 72 68 69 09. Fax : 04 72 68 69 10.

(2) Biodynamics International GmbH, Wetterkreuz 19a, 91058 Erlangen, Allemagne. Tél. : 00 49 131/7901-0. Fax : 00 49 91 31 7901-17.

(3) Transphyto-Ost Developpment, 12, rue Louis-Blériot, BP 73, Saint-Jean, 63016 Clermont-Ferrand Cedex 1. Tél. : 04 73 98 14 14. Fax : 04 73 98 14 24.

(4) Bioland, 132, route d'Espagne, 31100 Toulouse. Tél. : 05 62 20 62 90. Fax : 05 62 20 03 46.

(5) Geistlich Söhne AG distribué par Pred, 1, quai de Grenelle, 75015 Paris. Tél. : 01 44 37 75 80. Fax : 01 45 75 54 46.

(6) Ostéo France Sarl, Le Charlebourg, 14-30, rue de Mantes, 92700 Colombes. Tél. : 01 47 84 08 10.

(7) Merck Biomaterial France, Service clients, 56, rue Chaptal, 92532 Levallois-Perret Cedex. Tél. : 01 41 05 67 89. Fax : 01 47 57 80 93.

(8) Ceraver Osreal, 69, rue de la Belle-Étoile, BP 50263, 95957 Roissy-Aéroport - CDG. Tél. : 01 48 63 88 63. Fax : 01 48 63 88 99.

(9) Biogran, 16, rue Jules-Vallès, 75011 Paris. Tél. : 01 44 93 87 00. Fax : 01 43 71 49 75.

(10) Bernard Cervos Société, La Pollardière, 38260 La Frette. Tél. : 04 74 54 68 48. Fax : 04 74 54 68 49.

(11) Inoteb, BP 26, 56920 Saint-Gonnery. Tél. : 02 97 38 40 88. Fax : 02 97 38 41 13.

(12) Friatec Medical France, route de Montereau, BP 106, 77793 Nemours Cedex. Tél. : 01 64 45 23 54. Fax : 01 64 45 23 50.

Annexes 1 et 2

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