Stress et maladies parodontales : revue des interactions stress - fonction immunitaire

Introduction

Au contraire des maladies infectieuses spécifiques, les parodontopathies sont des infections polymicrobiennes survenant chez des hôtes permissifs. En effet, quatre conditions doivent être réunies pour que les tissus parodontaux soient détruits : présence de bactéries virulentes, absence ou insuffisance de bactéries protectrices, existence d'un environnement défavorable, défaillance de l'hôte ^{(Socransky, 1992)}. Les études épidémiologiques effectuées dans différents pays montrent que si une proportion importante de la population est susceptible aux maladies parodontales, seulement 7 à 15 % de cette population seront affectés par une forme sévère ^{(Löe et al., 1986} ; ^{Johnson et al., 1988} ; ^{Brown et Löe, 1993)}.

Cette inégalité face aux maladies parodontales implique que des différences existent dans la nature de la réponse de l'hôte à l'agression bactérienne, ce qui introduit la notion de susceptibilité. Il est donc important, puisque les formes sévères n'affectent qu'une minorité de la population, de pouvoir identifier dans une perspective de santé publique ces individus à risque, afin d'établir des protocoles de prévention et de traitement ^{(Dolan et al., 1997)}. En d'autres termes, des conditions locales, systémiques, comportementales ou sociales vont être associées à une maladie particulièrement destructrice et seront qualifiées de facteurs de risque. Ces facteurs permettraient d'expliquer l'incapacité de certains individus à réagir face à la flore commensale ou à toute autre espèce bactérienne exogène. Les éléments intervenant dans cette susceptibilité incluent des caractéristiques identitaires du patient qui ne peuvent être modifiées telles que l'âge, le sexe ou des facteurs héréditaires, jusqu'à présent mal définis ^{(Genco, 1996)}, mais également des conditions locales, systémiques (et/ou leur traitement), voire des comportements sur lesquels il est théoriquement possible d'intervenir.

Des facteurs généraux modifiant l'initiation et/ou la progression des infections parodontales ont été identifiés par de grandes études épidémiologiques fondées sur des analyses statistiques multifactorielles. Le diabète, s'il est difficile à stabiliser, et le tabagisme sont reconnus aujourd'hui comme d'importants facteurs de risque vis-à-vis des parodontopathies ^{(Genco, 1996)}. Des conditions systémiques associées à une réduction du nombre ou de la fonction des polynucléaires sont également considérées comme des facteurs de risque important, notamment dans les formes atteignant les enfants, les adolescents et les adultes jeunes ^{(Genco, 1996)}.

Enfin, d'autres facteurs sont pressentis, mais leur association avec la maladie n'est pas encore validée par des études longitudinales. Parmi ces facteurs potentiels, le stress et les réactions comportementales sont évoqués ^{(Loos et al., 1998)}.

Qu'est-ce que le stress ?

Il est généralement admis qu'un stress mental, physique ou biologique a un impact important sur la capacité du corps à résister à la maladie ^{(De Giorgi et Altomare, 1992)}. Mais qu'est-ce que le stress ?

Le stress est défini comme un état de dysharmonie ou d'homéostasie menacée, provoqué par une agression de nature variable. Ainsi, des perturbations internes (blessure tissulaire, inflammation, infection…), des stimulations externes ou physiques (chaud, froid, douleur…) ou des états psychologiques spécifiques (peur, angoisse, anxiété…) sont autant de situations de stress menaçant l'homéostasie ^{(Chrousos et Gold, 1992)}. Le stress est considéré, selon le concept de ^{Selye (1946)}, comme une réponse aspécifique, générale et fondamentalement saine d'un organisme à des challenges ^{(Ursin, 1994)}. Ce concept est connu sous le nom de " syndrome général d'adaptation ". C'est un mécanisme adaptatif dont le but est de neutraliser les facteurs perturbant l'homéostasie. Il fait partie de la condition humaine et est universellement présent à des degrés divers et avec des effets différents sur les individus. Cette réponse individuelle fait participer, à des niveaux variables, les systèmes neurovégétatifs, neuroendocriniens et immunitaires, l'ensemble étant coordonné au niveau du cerveau. Ceci est rendu possible par l'acquisition de la connaissance et de la rationalisation du monde extérieur. De ce fait, l'homme élabore la réponse au stress d'abord au niveau de la connaissance (néocortex et réponses comportementales), puis au niveau émotionnel (système limbique, neuroendocrinien et neurovégétatif) ^{(Covelli, 1994)}.

Cependant, un stress, par exemple de caractère émotionnel, peut également être à l'origine de pathologies, lorsque la réponse se prolonge ou est inappropriée à la taille du challenge ^{(Covelli, 1994)}. Ainsi, une stimulation prolongée va engendrer des modifications des réponses adaptatives de l'organisme qui pourront être à l'origine d'affections. La maladie, en relation avec la réaction principale qu'elle soit comportementale ou biologique, prendrait respectivement la forme d'affections psychiatrique ou psychosomatique ^{(Covelli, 1994)}.

La durée du stimulus nocif semble jouer un rôle important dans cette transition graduelle de la réponse physiologique à la réponse pathologique ^{(Ursin, 1994)}. Il devient donc nécessaire de distinguer le stress aigu du stress chronique. Dans un contexte de stress aigu, l'organisme va immédiatement activer un certain nombre de mécanismes dans le but de neutraliser l'agression ou de s'adapter, afin de préserver l'homéostasie (^{fig. 1}). Si cette situation perdure (stress chronique), il se crée un état d'activation continue et l'individu devient vulnérable ^{(Covelli, 1994)}. Les organes spécifiques, qui sont sollicités par cette activation générale persistante, sont soumis à d'autres facteurs pathophysiologiques qui peuvent être des facteurs de risque génétiques ou environnementaux… ^{(Ursin, 1994)}. Leur confluence, à un moment donné, pourrait se traduire par l'avènement de la maladie. Ceci est particulièrement vrai si l'organisme ne peut ou ne veut pas tenir tête aux situations de stress ^{(Fricchione et Stefano, 1994)} et l'on commence à comprendre pourquoi une séparation (divorce, rupture, décès) est souvent associée à un taux de morbidité ou de mortalité élevé ^{(Covelli, 1994)}. Ainsi, des états affectifs liés à d'importants événements de la vie, bons ou mauvais, seraient susceptibles d'influencer le développement et la progression de maladies coronariennes, auto-immunes, néoplasiques ou infectieuses ^{(Cooper et al., 1986} ; ^{Kaplan, 1991} ; ^{Kiecolt-Glaser et Glaser, 1991)}.

L'association entre le stress et une plus grande susceptibilité aux maladies infectieuses a été étudiée chez l'animal et chez l'homme. Chez ce dernier, une grande étude statistique de cas contrôlés a établi que le stress était associé à une augmentation du risque d'infection respiratoire aiguë d'origine virale ^{(Cohen et al., 1991)}. Les études sur différentes infections virales semblent indiquer que l'immunité cellulaire est plus sensible au stress que l'immunité humorale ^{(Black, 1994b)}. En ce qui concerne les infections bactériennes, des études rétrospectives ont montré qu'il existait une association entre des états affectifs particuliers et une variété d'infections bactériennes, telles que la tuberculose, la maladie de Vincent, etc. ^{(Cohen et Williamson, 1991} ; ^{Peterson et al., 1991)}.

Stress et maladies parodontales

Les facteurs psychosociaux pourraient intervenir sur l'initiation et la progression d'infections parodontales sévères, par dérèglement de la fonction immunitaire ^{(Ballieux, 1991} ; ^{Monteiro da Silva et al., 1995)}. Des altérations fonctionnelles de certaines cellules participant à la réponse immunitaire ayant été observées chez un grand nombre de ces patients ^{(Suzuki, 1988} ; ^{Gutierrez et al., 1991)}, des études ont été réalisées depuis plusieurs années pour établir un rapport entre facteurs psychosociaux et maladies parodontales. Une analyse de ces différentes recherches vient récemment d'être faite dans une revue de la littérature ^{(Loos et al., 1998)}.

Les résultats de l'ensemble des investigations suggèrent que les facteurs environnementaux agissent par acquisition de comportements à risque vis-à-vis de la santé bucco-dentaire, tels que le tabagisme ou la réduction de l'hygiène orale ^{(Breivik et al., 1996} ; ^{Moss et al., 1996)}, mais également par impact sur des mécanismes physiologiques tels que la réponse immunitaire ^{(Kiecolt-Glaser et al., 1988)} ou le flux salivaire ^{(Scannapieco et Lévine, 1990)}. Le tout conduirait à une susceptibilité aux infections parodontales et à la maladie elle-même.

Même si aucune étude ne parvient à prouver de manière définitive une corrélation, dans certaines situations, entre des états affectifs et des maladies parodontales, le modèle de destruction des tissus suggère que l'altération des structures parodontales serait due à une perte de contrôle du processus inflammatoire avec auto-entretien de celui-ci dans sa phase d'état. En somme, l'immunorégulation, soit à un niveau systémique, soit à un niveau local, est très probablement un facteur important dans l'initiation, la progression et le contrôle des maladies parodontales. Elle pourrait expliquer les variations individuelles, les poussées évolutives, mais aussi le caractère réfractaire de certaines situations cliniques. L'étude de patients atteints de formes précoces en est une illustration. En effet, ces individus présenteraient des perturbations génétiquement déterminées de la réponse immunitaire, qu'il s'agisse de défauts de la chimiotaxie ou de la fonction phagocytaire des polynucléaires, d'une insuffisance de la sécrétion de certains anticorps sériques tels que les IgG₂ en réponse aux antigènes bactériens ou encore d'anomalies au niveau des récepteurs Fc exprimés à la surface des cellules phagocytaires ^{(Page et Beck, 1997)}.

Les facteurs environnementaux ou comportementaux semblent également interférer avec la réponse immunitaire. Ainsi, le tabagisme provoquerait une altération des activités fonctionnelles des polynucléaires ou la réduction spécifique de la sécrétion de certains anticorps tels que les IgG₂ ^{(Tew et al., 1996)}. De la même façon, la persistance de certains états affectifs aurait des répercussions sur le fonctionnement du système immunitaire par des voies qui seront évoquées plus bas. Lorsqu'il y a association de plusieurs facteurs, comme l'augmentation de la consommation tabagique lors d'épisodes de stress, il devient néanmoins difficile de déterminer avec précision le rôle de chacun de ces facteurs dans la susceptibilité accrue de l'individu face aux infections parodontales.

Les systèmes de réponse au stress : préservation de l'homéostasie

La fonction première du système immunitaire est de reconnaître le soi du non-soi. Un des buts de la réponse immunitaire est donc de neutraliser et d'éliminer les micro-organismes invasifs. Comme les autres systèmes, nerveux ou endocrinien, il a des propriétés et des fonctions autorégulatrices. Cependant, l'étude des interactions entre les processus comportementaux, nerveux, immunitaires et endocriniens montre que ce qui a été considéré comme des systèmes autonomes peut être envisagé comme les composantes d'un seul mécanisme intégré de défense, où les interactions entre systèmes sont aussi importantes que les interactions au sein d'un système ^{(Ader et al., 1995)}. Le cerveau et le système immunitaire sont mutuellement interactifs et des circuits existent entre ces deux systèmes. Après perception d'un événement stressant, les deux principaux systèmes activés en réponse sont l'axe hypothalamo-hypophyso-cortico-surrénalien (axe HPA) et le système nerveux sympathique (SNS) (^{fig. 2}).

Glucocorticoïdes et axe HPA (fig. 3)

Le stress provoque l'activation de cet axe pour aboutir à la suite d'une cascade d'événements à la libération de glucocorticoïdes.

La première étape va se situer au niveau de l'hypothalamus, siège notamment de la régulation des fonctions végétatives (croissance, reproduction, sommeil…). Il est relié à la fois aux structures nerveuses centrales et périphériques et présente de nombreuses connexions avec le système limbique impliqué dans l'adaptation et dans les réponses neuroendocriniennes et émotionnelles au stress ^{(Black, 1994a)}. Des stimuli, notamment périphériques, vont atteindre le noyau paraventriculaire de l'hypothalamus, où est libérée une neurohormone, le CRF (corticotropin releasing factor). Le CRF va atteindre, via un réseau dense de capillaires, les régions antérieures de l'hypophyse où il va stimuler la sécrétion de pro-opiomélanocortine, par la suite clivée en hormone adrénocorticotrope (ACTH) et β-endorphines.

L'ACTH va stimuler les cellules du cortex surrénal provoquant la synthèse et la libération de glucocorticoïdes (GC), une des principales classes des hormones de stress. Ces glucocorticoïdes chez l'homme sont principalement :

- le cortisol ;

- la 18-hydroxycorticostérone ;

- l'aldostérone ;

- la déhydroépiandrostérone ^{(Lombardi et al., 1994)}.

Ces GC sont retrouvés à des taux élevés pendant des périodes de stress et sont connus pour avoir des propriétés immunosuppressives, ainsi que des effets anti-allergiques et anti-inflammatoires ^{(Black, 1994a)}. Les corticostéroïdes auraient une influence sur les processus inflammatoires médiés par :

- les eicosanoïdes (par action sur la libération de l'acide arachidonique) ;

- le platelet-activating-factor (PAF) ;

- la sérotonine ^{(Chrousos et Gold, 1992)}.

Ils inhiberaient également de nombreuses fonctions des lymphocytes et des macrophages ^{(Black, 1994a)} et pourraient affecter leur comportement. Ces cellules expriment des récepteurs pour différentes hormones dont les glucocorticoïdes ^{(Chrousos et Gold, 1992} ; ^{Ader et al., 1995)}. De plus, ils réduiraient la production de plusieurs cytokines, telles que les interleukines 1 et 6 (IL-1, 6) ou le tumor necrosis factor alpha (TNF α), et de certains médiateurs de l'inflammation.

Néanmoins, si les GC synthétiques ont pratiquement toujours un rôle inhibiteur sur la fonction immunitaire, les GC endogènes semblent présenter des effets plus sélectifs et plus spécifiques ^{(Stein et Miller, 1993)}. Outre une action inhibitrice, ils assurent également la promotion de certaines composantes de la réponse immunitaire. L'expérimentation animale a permis de mieux cerner la dualité de leurs effets.

Chez le rat, l'exposition à un stress aigu induit un changement rapide, important et réversible dans la distribution des leucocytes de la circulation périphérique. Il y a ainsi une réduction du nombre des lymphocytes et des monocytes et une augmentation du nombre des neutrophiles dans le sang ^{(Dhabhar et al., 1995)}. ^{Stein et Miller (1993)} ont montré que la diminution du nombre de lymphocytes dans la circulation périphérique était corrélée avec la sécrétion de corticostéroïdes et pouvait être prévenue par une ablation des corticosurrénales. Cette lymphopénie est sélective et ne concerne, chez le rat, que les cellules T et, plus particulièrement, les cellules T auxiliaires (Th), le nombre de lymphocytes T suppresseurs et des cellules B n'étant pas modifié par des situations de stress ^{(Stein et Miller, 1993)}. Les mécanismes de cette réduction restent inconnus. Des conditions de challenge antigénique, d'infection virale, de blessure tissulaire ou l'administration de cytokines stimulent la libération de GC. Ces hormones sécrétées par les corticosurrénales dans des conditions de stress vont induire une migration de certains leucocytes de la circulation périphérique vers d'autres compartiments (nodules lymphoïdes, plaque de Peyer, moelle osseuse, peau, muqueuse, etc.) où ils vont rencontrer des antigènes, des pathogènes ou d'autres cellules immunitaires activées ^{(Dhabhar et al., 1996)}. Ces compartiments pourraient donc être considérés comme des « postes de combat » ou des « postes de communication » ^{(Dhabhar et al., 1996)}. Cette redistribution n'est pas nécessairement immunosuppressive. Ainsi, une migration induite par le stress de leucocytes vers la peau est accompagnée d'une augmentation significative de l'immunité à médiation cellulaire dans ce compartiment ^{(Dhabhar et Mc Ewen, 1996)}. Les GC seraient les principaux médiateurs des changements induits par le stress dans la distribution des leucocytes dans le sang ^{(Dhabhar et al., 1996)}. Ces auteurs soulignent que cette redistribution leucocytaire pourrait avoir des conséquences sur la capacité du système immunitaire à assurer sa surveillance et à répondre à des agressions.

Cependant, les répercussions du stress sont diverses entre les différents compartiments du système immunitaire, chacun ayant son propre micro-environnement et étant sujet à des modulations et régulations spécifiques. Ainsi, ^Cunnick ont montré chez le rat que les mécanismes impliqués dans la réduction des réponses des cellules T aux mitogènes lors d'un stress étaient distincts au niveau de la circulation périphérique et de la rate. Si la réduction au niveau de la circulation périphérique semblait modulée par les GC, les catécholamines et le système nerveux autonome (SNA) seraient responsables de la diminution des réponses prolifératives aux mitogènes au niveau de la rate.

Les hormones stéroïdiennes exercent leurs effets sur les cellules par l'intermédiaire de deux types de récepteurs et il existe une grande hétérogénéité dans l'expression de ces récepteurs au niveau des cellules immunitaires et des tissus ^{(Dhabhar et al., 1996)}. Ces récepteurs diversement exprimés peuvent conférer aux tissus une sensibilité différente aux GC, expliquant comment des types cellulaires distincts répondent de façon différente au stress. Les récepteurs de type 1 ont une grande affinité pour les GC endogènes (par exemple, la corticostérone) et les minéralocorticoïdes endogènes (par exemple, l'aldostérone) et joueraient un rôle dans les fluctuations circadiennes des GC. Quant aux récepteurs de type II, leur affinité, beaucoup plus faible aux GC, leur conférerait un rôle à la fin de la réponse au stress, lorsque les niveaux de GC endogènes sont élevés. Les hormones synthétiques activent exclusivement les récepteurs de type II, alors que les hormones endogènes activent les deux types en fonction de leur concentration. L'activation spécifique des récepteurs sera importante pour déterminer le moment et le compartiment dans lequel les GC vont moduler la réponse immunitaire ^{(Miller et al., 1991)}.

L'existence de sous-populations de cellules Th, mises en évidence chez la souris, permettrait une meilleure compréhension du rôle des GC dans la régulation de la fonction immunitaire. Ces sous-populations sécrètent des cytokines différentes et sont affectées différemment par les corticostéroïdes. Th1 synthétisent de l'IL-2 et de l'interféron gamma (IFN γ) aboutissant à une augmentation des réponses immunitaires à médiation cellulaire, tandis que Th2 sécrètent de l'IL-4, IL-5 et IL-6 qui augmentent principalement les réponses des cellules B et l'immunité humorale ^{(Stein et Miller, 1993)}. Les GC augmentent la production d'IL-4 et réduisent la synthèse d'IL-2 et, de ce fait, favorisent la production d'anticorps, tandis qu'ils répriment les réponses à médiation cellulaire. L'influence des GC peut ainsi devenir un facteur de risque lorsqu'une réponse immune à médiation cellulaire est requise pour éliminer un pathogène ^{(Stein et Miller, 1993)}.

Catécholamines et système nerveux sympathique (fig. 4)

La production de norépinéphrine et d'épinéphrine à des taux élevés, lors de période de stress, fait que les catécholamines représentent la seconde classe d'hormones de stress ^{(Black, 1994a)}. Le CRF semble également intervenir dans leur libération :

- au niveau du locus coeruleus, par des neurones sympathiques produisant de la norépinéphrine, ces neurones possédant des récepteurs pour le CRF ;

- par activation du SNA aboutissant à leur libération au niveau des terminaisons nerveuses sympathiques périphériques ;

- ou encore au niveau de la médullosurrénale où l'épinéphrine sera plus particulièrement sécrétée.

Des cellules comme les lymphocytes ou les macrophages possèdent des récepteurs pour ces neurotransmetteurs ^{(Black, 1994a)}. Des changements de leur concentration pourront se traduire par des modifications du comportement ou de la fonction de certaines de ces cellules ^{(Ballieux, 1991)}. Les catécholamines ont une action généralement immunosuppressive et une sympathectomie expérimentale chez l'animal augmenterait significativement l'apparition de maladies auto-immunes ^{(Black, 1994a)}. En présence de noradrénaline, les monocytes, les lymphocytes ou les cellules NK présentent in vitro des altérations fonctionnelles ^{(Roszman et Carlson, 1991)}. La noradrénaline inhiberait également l'action du complément et la lyse par les macrophages de cellules infectées par le virus Herpès simplex ^{(Ader et al., 1995)}.

L'existence de connexions anatomiques entre les amas de tissus lymphoïdes muqueux (MALT), organes lymphoïdes secondaires de la cavité buccale, et le système nerveux souligne l'importance des interactions de certains neuromédiateurs avec des cellules participant à la défense de l'hôte ^{(Ballieux, 1991)}. Les organes lymphoïdes primaires et secondaires sont innervés par des fibres nerveuses peptidergiques et sympathiques noradrénergiques ^{(Felten et Felten, 1991)}. Ces fibres forment des jonctions étroites avec des cellules comme, par exemple, les lymphocytes et les macrophages qui possèdent des récepteurs pour un certain nombre de neuropeptides (VIP : peptide intestinal vasoactif, somatostatine, substance P) ^{(Ackerman et al., 1991)}. Ces neurotransmetteurs, libérés à partir des terminaisons nerveuses, diffusent pour agir à distance, augmentant ainsi la potentialité d'interactions ^{(Ader et al., 1995)}.

Neuropeptides et système nerveux sensitif

Outre ces organes lymphoïdes secondaires, il existe dans le parodonte un réseau de fibres immunoréactives ^{(Luthman et al., 1989)} qui libèrent localement des neurotransmetteurs pouvant interférer avec des processus inflammatoires ^{(Bartold et al., 1994)}. Les travaux sur l'inflammation neurogénique montrent que des peptides libérés à partir des terminaisons nerveuses périphériques, lors d'une stimulation antidromique, peuvent provoquer localement une vasodilatation, une augmentation de la perméabilité vasculaire et une extravasation plasmatique.

Ainsi, la substance P, détectée dans les tissus parodontaux sains, se trouve nettement augmentée dans les tissus inflammatoires ^{(Bartold et al., 1994)}. Au niveau des sites actifs de patients affectés d'une maladie parodontale, une élévation significative des taux de deux tachykinines, la substance P et la neurokinine A, a été relevée dans le fluide gingival ^{(Linden et al., 1997)}. Ces deux tachykinines pourraient donc jouer un rôle dans la pathogenèse des maladies parodontales, et leur libération être une des voies par lesquelles le stress pourrait affecter le développement de ces infections.

La substance P agit comme un modulateur de la réponse immunitaire. Elle est impliquée en tant que promoteur de différents processus inflammatoires, notamment au niveau de la peau et des muqueuses. Ce neuropeptide interviendrait au début de la réaction inflammatoire, lorsque se produit le recrutement et l'accumulation de cellules inflammatoires sur le site de la lésion (polynucléaires, puis monocytes se transformant rapidement en macrophages et, enfin, les cellules T). Ces événements cellulaires sont le résultat d'interactions faisant intervenir des molécules d'adhésion, des éicosanoïdes ou des cytokines, et c'est au sein de ce réseau complexe d'interactions que la substance P interviendrait ^{(Rameshwar, 1997)}. C'est un puissant vasodilatateur qui accroît la perméabilité vasculaire et qui présente des propriétés pro-inflammatoires vis-à-vis des polynucléaires, des macrophages, des lymphocytes, des mastocytes et des cellules endothéliales. Ce neuropeptide facilite la migration des lymphocytes sur les sites inflammatoires et augmente la réponse lymphoproliférative aux stimulations mitogéniques et la production d'IgA ^{(Payan, 1989)}. La substance P augmente également la phagocytose, stimule la chimiotaxie et la libération d'histamine et induit la dégranulation des mastocytes ^{(Payan, 1989} ; ^{Ader et al., 1995)}. La substance P stimule la production et la libération de cytokines :

- IL-1, 6, TNF α par les monocytes ;

- IL-2 par les cellules T_

Elle interviendrait dans les mécanismes de la cicatrisation via une action dose-dépendante sur la prolifération et l'activité des fibroblastes gingivaux ^{(Bartold et al., 1994)}. A faible concentration, la substance P serait un promoteur de la prolifération fibroblastique, alors qu'à haute concentration, en favorisant la réponse inflammatoire et immunitaire, son action serait plutôt catabolique. Ainsi, il est possible qu'au début d'une réaction inflammatoire, la substance P soit libérée localement en grande quantité, en réponse à une stimulation des fibres peptidergiques. Plus tardivement, cette sécrétion se réduirait pour atteindre des concentrations compatibles avec une réparation de la lésion. Néanmoins, son effet est probablement dépendant d'autres facteurs, et il n'a pas été possible de déterminer si l'action de ce peptide sur les événements cellulaires était directe ou indirecte. Ainsi, lors d'une inflammation neurogénique, l'action de la substance P pourrait partiellement requérir la participation des prostaglandines ^{(Györfi et al., 1994)}.

D'autres neuropeptides, comme le VIP ou la somatostatine, présenteraient des effets plutôt immuno-inhibiteurs ^{(Covelli, 1994)}.

Les fibres nerveuses sympathiques ^{(Sandhu et al., 1987)} ou sensorielles ^{(Chiego et Sing, 1981)} pourraient également participer à la régulation du métabolisme osseux. Le VIP stimulerait la résorption osseuse ^{(Hohman et al., 1983)}. Plusieurs études chez l'animal ont montré qu'une sympathectomie affecte l'activité des ostéoblastes et la résorption osseuse ^{(Singh et al., 1981} ; ^{Sandhu et al., 1987} ; ^{Cherruau et Saffar, 1998)}.

Bien qu'assez rapide, la réponse à un stress de l'axe HPA est relativement lente par rapport à l'activation du système nerveux sympathique (SNS) qui se fait en quelques secondes ^{(Kusnecov et Rabin, 1994)}.

Opiacés endogènes (fig. 5)

La synthèse des opiacés endogènes est activée par des périodes de stress ^{(Shavit, 1991)}. Ils sont sécrétés avec l'ACTH, en réponse à la libération de CRF, au niveau de l'hypophyse. Leur rôle est complexe, néanmoins, ils auraient une action inhibitrice sur l'activité fonctionnelle de l'axe HPA ^{(Lombardi et al., 1994)}.

Par ailleurs, les ß-endorphines sont supposées moduler la sensibilité aux stimuli douloureux afin d'éviter des interférences émotionnelles dans les stratégies de réponse au stress ^{(Lombardi et al., 1994)}.

Certaines cellules immunitaires, en particulier les macrophages et les cellules NK, expriment des récepteurs pour ces substances ^{(Sibinga et Goldstein, 1988)}. Ainsi, à côté de leur action analgésique et antinociceptive, les opiacés endogènes présenteraient des effets immunosuppresseurs ^{(Black, 1994a)}.

Autres systèmes (fig. 6)

En dehors de l'ACTH, un certain nombre d'hormones sous contrôle hypophysaire sont associées à des mécanismes immunorégulateurs. Ainsi, il existerait au niveau de l'hypophyse des processus visant à atténuer ou à contrebalancer l'immunosuppression induite par le stress et faisant vraisemblablement intervenir des hormones, telles que la prolactine et l'hormone de croissance ^{(Stein et Miller, 1993)}. Le rôle de l'hormone de croissance et de la prolactine, dans des situations de stress prolongé ou récurrent, n'est d'ailleurs pas encore clairement défini. Ces neurohormones, pour lesquelles lymphocytes et macrophages expriment des récepteurs, seraient immunostimulantes et vraisemblablement nécessaires à une fonction immunitaire normale et donc à la résistance de l'hôte à une infection ^{(Kelley, 1989} ; ^{Matera et al., 1991)}. L'hormone de croissance régulerait certaines activités des lymphocytes T ou des monocytes et la prolactine certaines fonctions des lymphocytes T et des macrophages ^{(Black, 1994a)}. Dans les premiers temps d'une réponse à un stress, des taux élevés d'hormone de croissance et de prolactine ont été mesurés chez l'homme. L'hypothèse d'un mécanisme visant à amortir les effets immunosuppresseurs du stress et permettant ainsi de maintenir une certaine « capacité » immunitaire a été proposée ^{(Stein et Miller, 1993} ; ^{Black, 1994a)}. Néanmoins, à un stade ultérieur de la réponse ou lors d'un stress chronique ou réitératif, les taux de ces neurohormones diminuent, ce qui pourrait contribuer à l'immunosuppression qui accompagne un stress ^{(Black, 1994a)}. Ainsi, la sécrétion d'hormone de croissance est inhibée lors d'une activation prolongée, les GC et la somatostatine intervenant dans cette inhibition. De même, la sécrétion de prolactine, à des taux élevés au début de la réponse, est ensuite diminuée par la dopamine libérée au niveau de l'hypothalamus. Or, la libération de somatostatine et de dopamine, au niveau de l'hypothalamus, et des GC, au niveau du cortex surrénal, est stimulée par le CRF ^{(Black, 1994a)}.

A l'instar de la prolactine et de l'hormone de croissance, les œstrogènes et la progestérone présentent également des effets immunostimulateurs.

Interactions cytokines - systèmes de réponse au stress

Les cytokines synthétisées et libérées par les cellules du système immunitaire, lors d'une réaction inflammatoire, peuvent stimuler des composantes du système central de réponse au stress. Certaines cytokines pourraient représenter un des moyens par lesquels le système immunitaire communique avec le SNC.

Bien qu'il existe une barrière sang-cerveau, excluant tous peptides ou protéines circulantes du cerveau, des cytokines franchissent cette barrière. Ainsi, dans la région du noyau préoptique de l'hypothalamus, des neurones expriment des récepteurs pour certaines de ces cytokines (IL-1, TNF α, IL-6), où elles vont se fixer et ainsi passer de la circulation au cerveau. Les neurones du noyau préoptique communiquent avec le noyau paraventriculaire, qui contient les neurones qui libèrent le CRF dont dépend la libération des GC ^{(Black, 1994b)}. Ceux-ci, en raison de leurs propriétés immunosuppressives, iront interrompre la réponse immunitaire qui a initié le cycle ^{(Sternberg et Licinio, 1995)}. Parmi les cytokines capables d'initier ce mécanisme de feed-back, IL-6 serait le plus puissant promoteur de l'axe HPA ^{(Sternberg et Licinio, 1995)}. Compte tenu des propriétés du CRF, une réponse immunitaire va non seulement provoquer la libération de GC, mais également augmenter dans le sang les niveaux de catécholamines ou de certains opiacés endogènes ^{(Black, 1994b)}.

Les cytokines qui stimulent la libération de CRF peuvent également agir directement sur les cellules de l'antéhypophyse. Ces cellules, qui expriment des récepteurs pour des cytokines comme IL-1, 2, 6, TNFα et IFNγ, peuvent donc être activées directement et synthétiser de l'ACTH et des β-endorphines.

Les communications entre le SNC et le système immunitaire sont donc bidirectionnelles. Les cytokines libérées sont actives d'un point de vue endocrinien, immunitaire, neurologique, mais aussi comportemental, avec pour exemple les effets secondaires neurologiques et psychiatriques des traitements par l'interféron.

Les interactions cellulaires qui contrôlent la réponse immunitaire humorale et cellulaire peuvent donc être modulées par l'environnement neuroendocrinien dans lequel les réponses immunitaires se produisent. Dans des conditions physiologiques, les corticostéroïdes et la cascade d'événements aboutissant à leur libération seraient essentiels pour une fonction immunitaire normale. Ils joueraient un rôle majeur de rétrocontrôle sur la réponse immunitaire. Leurs effets immunosuppresseurs pourraient protéger l'organisme d'une activité débordante du système immunitaire, activité débordante qui conduirait à des maladies auto-immunes ^{(Munck et al., 1984} ; ^{Besedovsky et del Rey, 1991)}.

Dysfonctionnement des systèmes de réponse au stress : conséquences immunitaires et implications dans une susceptibilité aux maladies inflammatoires

L'ensemble des interactions entre systèmes et au sein d'un même système permet une régulation de la fonction immunitaire. Tout se complique lorsque l'hôte subit, de façon durable, des contraintes, par exemple affectives, qui ont indirectement la potentialité d'agir sur les mécanismes de défense de l'individu lui-même. Lorsqu'un état émotionnel atteint un certain seuil d'intensité, une certaine durée, au-delà desquels le profil psychologique d'un individu ne lui permet plus de faire face, celui-ci devient vulnérable lors, par exemple, d'un challenge immunitaire. La raison en est vraisemblablement à rechercher dans une dérégulation des mécanismes de contrôle. En effet, les fonctions de cellules aussi importantes que les polynucléaires ou les monocytes/macrophages, qui constituent le principal système phagocytaire de défense contre les agents infectieux, ou encore l'immunité humorale peuvent se trouver perturbées par des états affectifs (séparation, divorce_) ^{(Glaser et al., 1985} ; ^{Glaser et al., 1987)}. Certains événements de la vie ont un impact plus important que d'autres et sont, par conséquent, plus susceptibles de provoquer une activation continue des mécanismes de réponse au stress, qui peut entraîner une perturbation de la réponse immunitaire ^{(Breivik et al., 1996)}. Le décès d'une épouse ou d'un enfant est considéré comme la circonstance la plus négative, suivie d'un divorce, de la mort d'un autre membre de la famille ou d'un ami proche, du chômage, de difficultés financières ou encore : l'atteinte d'une maladie grave, voire une sentence pénale. Néanmoins, le profil psychologique et l'environnement social de l'individu seront déterminants quant à sa capacité à faire face aux vicissitudes de la vie.

L'observation de patients affectés par une gingivite ulcéro-nécrotique (GUN) révèle que ces individus ont subi un certain nombre d'événements négatifs dans leur vie, des périodes d'anxiété ou des épisodes de dépression ou encore présentent une détresse émotionnelle ^{(Cohen-Cole et al., 1983)}. Une étude récente suggère que les facteurs psycho-sociaux (occupation professionnelle, qualité de la situation matrimoniale ou autres circonstances défavorables de la vie) seraient des cofacteurs importants, en relation avec le développement ou la sévérité d'une parodontite ^{(Croucher et al., 1997)}. Ainsi, un groupe de patients atteints de parodontite à progression rapide (PPR) présentait plus de symptômes de dépression et plus de situations d'isolement social qu'un groupe atteint d'une parodontite de l'adulte (PA) ou qu'un groupe témoin ^{(Monteiro da Silva et al., 1996)}.

D'un autre côté, l'étude d'une population d'Amish, population vivant en dehors des aléas de la vie moderne et a priori peu soumise au stress qu'elle entraîne, a montré qu'en dépit d'une mauvaise hygiène orale, les individus adultes étaient peu susceptibles aux infections parodontales ^{(Bagramian et al., 1993)}. Il est néanmoins également possible que cette population appartienne au club très fermé des personnes dites immuno-résistantes aux parodontites.

Une agression va induire une inflammation à travers un système immunitaire intact qui est capable de reconnaître et de répondre à ce stimulus. La réponse neuroendocrinienne à cet événement stressant va ensuite exercer un effet de rétrocontrôle dans le but de stopper cette réponse inflammatoire. Si de telles réponses sont émoussées ou absentes, l'inflammation persistera sans frein. Ainsi, l'effet final du stress sur la sévérité de l'inflammation dépendra d'une balance entre des facteurs nerveux et neuroendocriniens appelés à intervenir pendant le stress et l'inflammation ^{(Sternberg et Licinio, 1995)}. Certains auront des effets immunosuppresseurs, tandis que d'autres auront une action plutôt immunostimulatrice. La susceptibilité aux maladies inflammatoires et leur sévérité seraient alors le résultat de l'action conjuguée de ces différents facteurs. Si l'on considère un individu soumis à un stress subaigu ou chronique, dans de telles conditions la régulation de la réponse immunitaire et du comportement ne tournera probablement pas à l'avantage de l'hôte. En résumé, une situation perçue comme un stress active l'axe HPA, augmentant le taux de corticostéroïdes circulants et son cortège d'événements cellulaires. Si cette perturbation est limitée dans le temps une augmentation mineure de cortisol est observée ^{(Hoffman-Goetz et Pedersen, 1994)}. En revanche, si cette situation perdure, il se crée un état d'activation continue qui va se traduire par des altérations profondes de la réponse immunitaire et une susceptibilité aux infections ou aux maladies néoplasiques ^{(Ader et al., 1995)}.

Dans le cas déjà évoqué de la GUN, les états émotionnels, qui ont affecté les individus atteints de cette maladie, auraient été à l'origine de perturbations endocrines et immunitaires qui ont conduit à une immunodépression. Une réduction de la chimiotaxie et de la fonction phagocytaire des polynucléaires ainsi que de la transformation lymphoblastique ont été observées ^{(Cohen-Cole et al., 1983)}. Sous l'effet du stress, il y aurait une libération excessive de CRF ^{(Chrousos et Gold, 1992)}, aboutissant à une élévation du taux de corticostéroïdes. ^Cogen ont observé que des patients souffrant d'une GUN présentaient un taux plus élevé de cortisol que des patients témoins.

Certains facteurs libérés dans ces conditions (neurotransmetteurs, neurohormones, neuropeptides, cytokines…) peuvent, directement ou indirectement, participer à un état d'activation permanent de la phase inflammatoire, avec une altération du cycle inflammation/réparation.

Ainsi, la participation de la substance P est suspectée dans différentes maladies, comme l'arthrite rhumatoïde, le psoriasis ou l'asthme, en raison de certaines de ses propriétés angiogéniques et immunomodulatrices ^{(Mantyh et al., 1989} ; ^{Fan et al., 1993)}. La substance P serait impliquée dans le dysfonctionnement de la fonction immunitaire, observé au cours des périodes de stress ou de dépression, vraisemblablement en raison de sa capacité à influencer les taux de certaines hormones de stress comme l'ACTH ^{(Rameshwar, 1997)}.

En plus de leur action sur les mécanismes de défense, les hormones libérées en grande quantité lors d'états affectifs, par exemple au niveau du fluide gingival, pourraient fournir un milieu favorable au développement de certaines populations bactériennes ^{(Mac Glynn et al., 1990)}.

Des variations importantes dans la réponse au stress chez des animaux de même espèce mais de souches différentes suggèrent que des facteurs génétiques interviennent dans la réponse immunitaire et l'activité neuroendocrinienne face à une situation de stress ^{(Kusnecov et Rabin, 1994)}. Les variations génotypiques pourraient donc en partie expliquer des différences de comportement et des modulations différentes de la réponse immunitaire lors d'un événement stressant, surtout si cette agression perdure. De plus, les organes spécifiques, qui seront sollicités ou qui vont subir une activation générale persistante, sont soumis également à d'autres facteurs de risque génétiques ou environnementaux ^{(Ursin, 1994)}. Toutes ces différences permettraient de comprendre pourquoi, à un moment donné, dans un organe ou un tissu donné et en présence d'une situation affective particulière, un individu peut développer une pathologie. Des variations de la réponse immunitaire en fonction du sexe ont également été évoquées, l'expérimentation chez le rat ayant montré que les femelles présentaient une plus grande susceptibilité aux maladies auto-immunes ^{(Kusnecov et Rabin, 1994)}. Enfin, des différences liées à l'âge existent en termes de réactivité du système immunitaire face à un stress. Or, des modifications de l'activité du système immunitaire entre le sujet jeune et le sujet âgé ont été mises en évidence. Ainsi, de jeunes rats exposés à un stress chronique présentaient une réduction, au niveau de la rate, des réponses prolifératives des lymphocytes ainsi que de l'activité NK, alors que les animaux plus âgés montraient des activités mitogéniques et NK augmentées. A l'inverse, une exposition à un stress aigu fait ressortir que les réductions de l'activité des cellules NK et de la prolifération lymphocytaire étaient plus prononcées chez les animaux âgés ^{(Kusnecov et Rabin, 1994)}.

Comme nous l'avons vu, le CRF semble coordonner les réponses adaptatives au stress à plusieurs niveaux du corps. Il jouerait un rôle double comme promoteur de la sécrétion d'hormones, notamment au niveau de l'hypophyse, et comme promoteur de la libération de neurotransmetteurs extrahypophysaires.

Un dysfonctionnement de ce système homéostatique pourrait être la clef d'un certain nombre de conditions pathologiques ^{(Menzaghi et al., 1993)}.

Conclusion

La psycho-neuro-immunologie a mis en évidence les liens et les interactions entre le système nerveux et le système immunitaire et entre le comportement et la fonction immunitaire ^{(Ader et al., 1995)}. Elle permet de mieux comprendre le micro-environnement dans lequel les réponses immunitaires se produisent notamment lors d'une agression bactérienne. Une connaissance exhaustive des différents mécanismes qui régulent la fonction immunitaire, et de leurs interactions sera sans aucun doute déterminante quant à la compréhension de certaines situations cliniques. Il serait ainsi possible de comprendre pourquoi certains individus, lors de circonstances stressantes, vont devenir vulnérables et d'évaluer le risque, en fonction notamment de l'existence d'autres facteurs, de développer une maladie parodontale. Cependant, la chaîne d'événements conduisant du stress aux modifications de la fonction immunitaire et à la maladie n'a pas encore été définitivement établie.

De la même façon, les études cliniques ne peuvent actuellement conclure de façon formelle à une association entre les maladies parodontales et le stress de caractère émotionnel. Il apparaît néanmoins plausible que ce dernier ait une influence sur les formes destructrices et ceci en dehors de l'acquisition de comportements à risques.

Enfin, les maladies parodontales progressant par épisodes d'activité suivis de périodes de rémission, d'autres études s'avèrent nécessaires afin d'évaluer le retentissement d'événements négatifs récents sur des épisodes de destruction parodontale. Quoi qu'il en soit, le stress de caractère émotionnel peut vraisemblablement être considéré comme un cofacteur étiologique.

Demande de tirés à part

Dominique GUEZ, Département de Parodontologie, Faculté de Chirurgie dentaire, Université Paris-V, 1, rue Maurice-Arnoux, 92120 MONTROUGE - FRANCE.

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