Perspectives pharmacologiques en thérapeutique parodontale

Introduction

Lorsque Hoffmann, en 1899, découvrit l'acide acétylsalicylique, il était loin de se douter qu'il venait d'ouvrir une voie de recherche dans laquelle les innovations pharmaco-thérapeutiques seraient certes laborieuses dans leurs débuts, mais extrêmement fécondes au cours de ces dernières décennies. Ces innovations s'expliquent non seulement sur le plan technique avec le développement de la biologie moléculaire, la réceptologie ou l'enzymologie, mais également sur le plan épistémologique. On est passé d'un concept clinique à un concept cellulaire et moléculaire en substituant aux 4 critères de Celse les 3 composants de la réaction de l'inflammation : cellules, enzymes et médiateurs. Rationnellement guidé par le bien-fondé de cette conception, on s'est engagé dans la mise au point biopharmaceutique et pharmaco-thérapeutique de modulateurs pharmacologiques des cellules, des enzymes et des médiateurs de l'inflammation. A titre d'exemple, on peut citer l'inhibition directe de la formation des médiateurs lipidiques tels que les dérivés de l'acide arachidonique, les prostaglandines et les leucotriènes, qui s'obtient par le blocage de deux enzymes clés, respectivement la cyclo-oxygénase et la lipoxygénase. De même, on constate une inhibition indirecte de la formation des médiateurs peptidiques, notamment de certaines cytokines (tumor necrosis factor, TNF-α), par des modulateurs pharmacologiques, tels que les inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 4 en ciblant cette enzyme dans les cellules inflammatoires produisant ces cytokines. Dans le domaine de la maladie parodontale, devant l'incontournabilité relative de l'approche chirurgicale, on est amené à proposer une solution de remplacement non chirurgicale se concrétisant par une approche pharmacologique de la maladie parodontale. Cependant, même si cette pathologie est le résultat d'un conflit entre un hôte et un agent infectieux, les voies les plus prometteuses semblent s'orienter vers le contrôle pharmacologique de la réponse de l'hôte, c'est-à-dire de la composante inflammatoire de cette pathologie. A côté des stratégies classiques utilisant des anti-inflammatoires stéroïdiens ou non stéroïdiens, il existe des approches innovantes déjà appliquées en pharmacologie de l'inflammation mais dont la pertinence dans la maladie parodontale reste à évaluer.

Les modulateurs pharmacologiques des cellules de l'inflammation

La plupart de ces produits ne sont pas d'un emploi thérapeutique récent, mais ils continuent d'avoir un intérêt pharmacologique expérimental ou clinique dans le domaine de l'inflammation. C'est en effet la mise en évidence de leur mécanisme d'action pharmacologique moléculaire qui a permis de considérer ces produits non seulement comme de véritables outils d'analyse pharmacologique sur le plan expérimental, mais également comme des moyens thérapeutiques d'une utilité évaluée sur les niveaux de preuve en clinique. Pour illustrer notre propos, nous prendrons en exemple 2 types de produits : l'un d'application encore expérimentale, le clodronate liposomal, et l'autre toujours prescrit, la colchicine.

Le clodronate liposomal

Le clodronate, selon la dénomination commune internationale, ou dichlorométhylène biphosphonate, selon la dénomination chimique, est un composé organo-phosphoré de la famille des biphosphonates. Il présente une forte affinité non seulement pour l'hydroxyapatite mais également pour de nombreux cations divalents (calcium, magnésium…) ^{(Fonong et al., 1983)}. Il présente une activité cytotoxique aussi bien sur des procaryotes tels que l'amibe Dictyostelium discoideum ^{(Pelorgeas et al., 1992)} que sur certaines lignées eucaryotes telles que les ostéoclastes, aboutissant ainsi à une inhibition de la résorption osseuse ^{(Flanagan et Chambers, 1989)}. L'injection intraveineuse chez l'animal de clodronate encapsulé dans des liposomes (clodronate liposomal) a permis de dépléter des macrophages spléniques et des cellules de Küppfer du foie ^{(van Rooijen et van Nieuwmegen, 1984)}. Ces résultats expérimentaux ont permis de mettre au point, chez l'animal, une technique de déplétion des macrophages par des liposomes renfermant du clodronate ^{(van Rooijen et Sanders, 1994)}.

L'approche pharmacologique essentiellement expérimentale utilisant cette forme de clodronate fonde sa pertinence sur le rôle du macrophage dans le recrutement des polymorphonucléaires neutrophiles. Cet événement inflammatoire s'opère via la formation et la sécrétion par le macrophage de facteurs chimiotactiques tels que des chimiokines (interleukine 8, GRO/MGSA, CINC, MIP-2…) ^{(Miller et Krangel, 1992)}, le platelet activating factor (PAF) (revue dans ^{Braquet et al., 1987}) et le leucotriène B4 ^{(Walsh et al., 1981)}. L'application de cette approche pharmacologique en clinique est limitée par la voie d'administration du clodronate liposomal à employer en fonction de la localisation des populations macrophagiques à dépléter.

La colchicine

Ce produit est actuellement utilisé dans le traitement et la prévention de l'accès aigu de goutte. Au cours de cette affection inflammatoire, l'accumulation des microcristaux d'urate de sodium (goutte) ou de pyrophosphate de calcium (pseudo-goutte) ^{(Spilberg et al., 1980)} dans l'articulation induit le chimiotactisme, l'adhérence et la phagocytose des polymorphonucléaires neutrophiles. Cet alcaloïde du colchique, extrait des graines et des bulbes de Colchicum autumnale (crocus d'automne ou colchique des prés), une liliacée originaire de Colchide, possède donc une action anticellulaire ciblée principalement contre l'appareil de locomotion des polymorphonucléaires neutrophiles. En effet, la colchicine est un poison fusorial qui agit sur leur cytosquelette microtubulaire. Ces microtubules sont constitués par la polymérisation d'une protéine appelée la tubuline. Cet hétérodimère de 100 kDa, sur lequel la colchicine est capable de se fixer, forme alors un complexe se fixant sur le site d'élongation des microtubules et inhibant leur croissance par polymérisation ^{(Detrich et al.,1981} et ¹⁹⁸²⁾.

La responsabilité de la destruction tissulaire par les neutrophiles est un fait largement reconnu ^{(Weiss, 1989)}. L'interférence pharmacologique avec cette composante cellulaire polynucléée de la réaction inflammatoire constitue une approche anti-inflammatoire plus innovante (quoique ancienne !) en termes de mécanisme d'action que celle utilisant les anti-inflammatoires stéroïdiens (AIS) ou non (AINS). En effet, la colchicine n'a pas d'effet antalgique contrairement aux AIS ou aux AINS. Cependant, puisque la tubuline est également retrouvée dans la cellule musculaire lisse ou striée ou dans les cellules spermatiques, cette non-spécificité de la cible sub-cellulaire limite la sécurité de la colchicine en termes de tolérance thérapeutique comme l'illustrent parfaitement les effets indésirables décrits lors de son usage (troubles digestifs et myopathiques, oligospermie ou azoospermie).

Les modulateurs pharmacologiques des activités enzymatiques de l'inflammation

Parmi les activités enzymatiques largement reconnues comme impliquées dans la réaction inflammatoire, on ne peut manquer d'évoquer celles qui conduisent à la formation des dérivés de l'acide arachidonique et, plus restrictivement, les prostaglandines et le thromboxane via la prostaglandine H2 synthétase, alias la cyclo-oxygénase (COX). Par ailleurs, d'autres activités enzymatiques présentent également un niveau d'expression tel que leur modulation pharmacologique puisse conduire à une réduction de la réponse des cellules inflammatoires et de la biosynthèse de certains médiateurs de l'inflammation. Aussi, nous présenterons l'apport novateur des inhibiteurs de la cyclo-oxygénase de type 2 (COX-2), des inhibiteurs de métalloprotéases et des inhibiteurs de phosphodiestérases de type 4.

Les inhibiteurs de la COX-2

On doit la mise en évidence de l'existence de la COX-2 au groupe de Needleman. Ses membres ont détecté une protéine différente de la COX jusqu'alors connue à partir de monocytes humains stimulés par de l'interleukine 1 (IL-1) ^{(Fu et al., 1990)}. Consécutivement, un programme de biologie moléculaire, planifié afin d'identifier les gènes inductibles lors d'une stimulation inflammatoire immédiate et précoce, a permis d'isoler un gène présentant des homologies considérables avec celui de la COX déjà identifiée. On a donc reconnu qu'il existait 2 isoformes de COX, l'une constitutive et désormais baptisée COX-1 et l'autre induite par divers agents pro-inflammatoires (LPS, MDP, zymosan activé, IL-1, TNF-α…) et appelée COX-2. La recherche d'inhibiteurs de cette COX-2 s'est donc révélée essentielle (revue dans ^{Hawkley, 1999}) afin de contrôler la réponse inflammatoire en termes non seulement d'efficacité et de spécificité mais également de tolérance. En effet, l'aspirine ainsi que tous les AINS bloquent non seulement la COX-2 mais aussi la COX-1, ce dernier événement pouvant être vraisemblablement à l'origine des effets indésirables innombrables, notamment digestifs, constatés avec ces composés. Actuellement, plusieurs inhibiteurs de la COX-2 ont été élaborés et mis sur le marché en France avec un niveau de spécificité préférentiel pour le méloxicam (Mobic^®) et sélectif pour le rofécoxib (Vioxx^®). L'examen des monographies d'encyclopédies des médicaments permet de constater la disparition des effets indésirables digestifs mais la persistance des autres effets indésirables.

Les inhibiteurs des métalloprotéases matricielles

Le rôle des métalloprotéases matricielles (matrix metallo-proteinases, MMP) au cours du processus inflammatoire a été mis en évidence par l'action de ces protéinases dans la dégradation des composants de la matrice extracellulaire ^{(Birkedal-Hansen, 1993)} et par leur capacité à activer certaines cytokines pro-inflammatoires comme le TNF-α ^{(Gearing et al., 1994)}.

L'innovation pharmacologique en matière d'inhibiteurs des MMP (IMMP) est venue des travaux de ^Golub et ⁽¹⁹⁸⁴⁾. Ceux-ci ont mis en évidence l'activité inhibitrice des tétracyclines sur les IMMP, notamment les collagénases MMP-8 et MMP-13 et les gélatinases MMP-2 et MMP-9. A la suite de cela, un travail crucial de mise au point de tétracyclines chimiquement modifiées (chemically modified tetracyclines, CMT) a été mené avec succès. Ces composés, dépourvus d'activité antimicrobienne mais conservant, sinon améliorant, leur activité d'IMMP ^{(Golub et al., 1987)}, ont permis un contrôle pharmacologique des processus biologiques dépendant des métalloprotéases matricielles. La CMT-3 est en cours d'évaluation en cancérologie puisqu'elle a montré une grande efficacité aussi bien contre la croissance et l'envahissement des cellules tumorales que contre leur potentiel métastatique in vivo ^{(Seftor et al., 1998)}. La doxycycline à doses non antimicrobiennes, élaborée par CollaGex Pharmaceuticals, Inc. sous le nom de Periostat^®, a reçu de la Food and Drug Administration, en octobre 1998, une autorisation de mise sur le marché avec comme indication thérapeutique d'être un traitement adjuvant de la maladie parodontale.

Une autre voie également prometteuse en matière de pharmacologie des inhibiteurs des MMP semble être celle des dérivés de l'acide hydroxamique. Tout particulièrement, le composé FN-439, un tétrapeptide dérivé de l'acide hydroxamique, inhibiteur sélectif des métalloprotéases matricielles (p-NH2-Bz-Gly-Pro-D-Leu-D-Ala-NHOH, Fuji Chemical Industry), a montré sa capacité d'interférer avec le recrutement des neutrophiles induit par le LTB₄ ^{(Oda et al., 1995)}.

Les inhibiteurs de phosphodiestérases de type 4

Cette approche pharmacologique innovante est fondée sur la capacité des inhibiteurs de phosphodiestérases de type 4 (IPDE4) d'augmenter la concentration intracellulaire d'adénosine-monophosphate cyclique (AMPc). En effet, les phosphodiestérases de type 4 sont impliquées dans le clivage de l'AMPc en 5'-AMP. Leur inhibition va permettra d'activer une cascade de phosphorylations via des protéines kinases A, contribuant ainsi à supprimer une grande partie des fonctions des cellules inflammatoires et immunitaires ^{(revue dans Teixeira et al., 1997)}.

Certes, l'évaluation de ces IPDE4 a été focalisée sur des maladies allergiques ayant une forte composante inflammatoire comme l'asthme, mais des résultats expérimentaux fort encourageants sur des modèles de choc septique induit par le LPS, d'ischémie-reperfusion ou d'arthrite rhumatoïde ont été obtenus ^{(revue dans Teixeira et al., 1997)}, ce qui ouvre largement le champ des applications pharmacologiques en thérapeutique humaine. Cependant, le facteur limitatif en matière d'essais cliniques des IPDE4 reste leur potentiel à induire des effets indésirables, notamment des nausées et des vomissements.

Les modulateurs pharmacologiques des médiateurs de l'inflammation

L'innovation pharmacologique concernant le domaine de la pharmacologie des médiateurs peptidiques de l'inflammation, notamment des cytokines pro-inflammatoires telles que le TNF-α, l'IL-1, l'IL-6 et l'IL-8, est tributaire des progrès accomplis dans la compréhension des mécanismes d'action pour différentes classes pharmacologiques dont les propriétés sont connues dans le traitement de l'inflammation :

- les IPDE4. Ces composés entraînent une inhibition de la sécrétion de certaines de ces cytokines (TNF-α et IL-8) ^{(revue dans Teixeira et al., 1997)} ;

- les glucocorticostéroïdes, notamment la dexaméthasone. Ces produits sont capables d'interférer avec la synthèse des cytokines pro-inflammatoires (^{Satoh et al., 1991}) ;

- les anticorps anticytokines. Ces produits d'utilisation expérimentale permettent de caractériser la cytokine pro-inflammatoire impliquée dans une réaction inflammatoire.

Conclusion

On peut être surpris du manque de découvertes pharmacologiques, mais le domaine de l'innovation pharmacologique englobe à la fois la découverte de nouvelles molécules et la nouvelle indication d'utilisation d'anciennes molécules. Cependant, les perspectives d'application des stratégies anti-inflammatoires dans le domaine parodontal ne se limitent pas à des considérations pharmacodynamiques ou à des voies d'administration systémique orale ou parentérale. L'emploi de la voie locale ou topique, notamment intrasulculaire, grâce à des systèmes d'irrigation ou à des dispositifs à libération locale ne doit pas être négligée surtout au regard de son rapport efficacité/tolérance, qui constitue la meilleure garantie de la bonne application du traitement par le patient.

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