Le réseau élastique de la gencive humaine : constitution, organisation et dégradation Revue de la litterature

Introduction

La gencive est un tissu conjonctif qui recouvre les procès alvéolaires et sertit le collet des dents. Limitée apicalement par la ligne muco-gingivale, elle est composée d'une partie libre et d'une partie attachée à l'os alvéolaire et à la surface radiculaire.

Comme la peau, la gencive attachée est constituée d'un épithélium pavimenteux, stratifié, kératinisé, reposant sur une lame basale et d'un tissu conjonctif dense en collagènes. Sa principale fonction est de protéger les structures appartenant au parodonte profond (os, ligament, cément) des multiples agressions physiques, chimiques et bactériennes auxquelles la cavité buccale est confrontée quotidiennement.

Deux types de macromolécules rendent compte des propriétés mécaniques de la gencive attachée, les trousseaux de collagènes et le réseau élastique. Si la composante collagénique est largement étudiée dans les publications parodontales, paradoxalement très peu d'informations sont fournies sur le réseau élastique. Nous proposons, au travers d'une revue de la littérature médicale, d'en décrire sa structure, son organisation et de présenter les principales enzymes responsables de sa dégradation. Auparavant et par souci de clarté, une synthèse des connaissances actuelles de la constitution des fibres élastiques et de la fibrillogenèse est présentée.

Généralités sur la constitution des fibres élastiques

Les fibres élastiques (FE) ont une structure complexe, non encore complètement élucidée. En microscopie électronique à transmission, deux structures morphologiquement différentes sont visualisées : l'élastine, protéine insoluble translucide aux électrons, et les microfibrilles opaques aux électrons (^{Rosenbloom, 1993}).

Élastine

Décrite pour la première fois à la fin du XIX^e siècle par ^{Unna (1882)}, il a fallu attendre les travaux de ^{Partridge (1970)} pour que l'élastine soit purifiée à partir d'un tissu aortique par dégradation de tous les autres constituants de la matrice vasculaire. Aujourd'hui, cette protéine est considérée comme le constituant majeur des FE.

Plusieurs paramètres la caractérisent et expliquent son extrême insolubilité (^{Frances et Robert, 1984}). Il s'agit en effet d'une protéine non glycosylée, riche en acides aminés apolaires, en proline, en glycine, faiblement constituée d'hydroxyproline, dépourvue d'hydroxylysine et possédant plusieurs groupements de pontage (la desmosine, l'isodesmosine, la lysinonorleucine et la mérodesmosine) responsables de sa polymérisation. Dans la peau et la gencive attachée, l'élastine est synthétisée par les fibroblastes, à partir d'un gène unique situé sur le chromosome 7 (^{Fazio et al., 1991}), sous la forme de monomères solubles de tropoélastine. D'un poids moléculaire voisin de 72 kD, la tropoélastine est plus riche en résidus lysine que l'élastine et ne contient pas de groupement de pontage. L'analyse de sa séquence primaire a permis de déterminer une alternance de domaines hydrophobes qui seraient responsables du caractère élastomérique de l'élastine et de domaines hydrophiles qui seraient impliqués dans la formation de liaisons croisées reliant les monomères de tropoélastine (^{Indik et al., 1987}).

Microfibrilles

Les microfibrilles sont des structures tubulaires de 10 à 12 mm de diamètre, classiquement observées à proximité des membranes basales dermo-épidermiques, en périphérie et à l'intérieur des FE (^{Roark et al., 1995} ; ^{Kielty et Shuttleworth, 1997}).

Elles sont constituées d'un assemblage de plusieurs glycoprotéines dont les fibrillines, les fibulines et un groupe hétérogène de protéines appelé MFAP (microfibrils associated proteins).

Fibrillines

Les fibrillines sont les principaux constituants du réseau microfibrillaire. Deux types sont retrouvés dans les tissus dits élastiques, les fibrillines 1 et 2.

Comme pour l'élastine, les fibrillines sont sécrétées dans la matrice extracellulaire sous forme de propeptides, qui s'associeraient en périphérie des cellules pour former des fibrilles (^{Ashworth et al., 1999a}). Même si des modèles de polymérisation ont été proposés (^{Handford et al., 1995} ; ^{Reinhardt et al., 1996a}, ^{Ashworth et al., 1999a}), aucun à ce jour ne fait l'unanimité et personne ne sait aujourd'hui si, in vivo, les polymères sont constitués par les deux types de fibrillines ou par un seul type. Au sein des FE, la fibrilline 1 aurait plutôt un rôle structural alors que la fibrilline 2 participerait à l'orientation des FE (^{Collod et Boileau, 1996}).

Fibulines

Les fibulines sont des glycoprotéines également mises en évidence dans les microfibrilles des tissus dits élastiques. Deux types sont individualisés, la fibuline 1 et la fibuline 2.

Chez l'homme, (^{Roark et al. ; 1995}) immunodétectent la fibuline 1 dans tous les tissus où existent des FE. Dans la peau, elle est visible à l'intérieur des FE le long de l'élastine, près de la membrane basale dermo-épidermique. Pour ces auteurs, elle aurait un rôle structural en stabilisant les FE par des interactions latérales avec l'élastine ou par des interactions avec les autres glycoprotéines localisées à l'intérieur des FE. Elle servirait aussi de support pour la polymérisation des FE et leur orientation, soit directement en se liant à l'élastine, soit indirectement en s'associant aux autres constituants des microfibrilles. Dans le derme, elle pourrait également participer à la construction d'un complexe macromoléculaire qui relierait la lame basale dermo-épidermique aux FE grâce à ses propriétés de fixation, à elle-même (^{Balbona et al., 1992}), à la fibronectine (^{Godyna et al., 1995}), à la laminine et au nidogène (^{Pan et al., 1993}).

La fibuline 2 est, quant à elle, mise en évidence par ^{Reinhardt et al. (1996b)} dans la peau et l'intima des vaisseaux à l'interface corps des FE/microfibrilles ; elle est également retrouvée dans le tissu cutané au niveau de la jonction dermo-épidermique. Pour ces auteurs, elle ne serait pas requise pour l'intégrité structurale des microfibrilles. Elle pourrait en outre stabiliser les interactions entre l'élastine et les autres constituants des microfibrilles ou entre les microfibrilles et la membrane basale dermo-épidermique.

MFAP (microfibrilis associated proteins)

Par MFAP, on désigne des protéines fréquemment associées aux microfibrilles. Leurs fonctions précises et le mode d'association entre elles et les autres constituants des FE restent à ce jour discutés. On peut citer les MFAP 1, 2, 3 et 4 (^{Sakai et al., 1996}), des protéoglycanes à chondroïtine sulfate du type décorine et biglycan (^{Kielty et al., 1996} ; ^{Wu et al., 1999}) et l'émiline (^{Bressan et al., 1993} ; ^{Doliana et al., 1999}).

Fibrillogenèse

À partir de biopsies de peau humaine, (^{Raghunath et al. ; 1996}) tentent d'éclaircir le déroulement de la fibrillogenèse.

Sept jours après la naissance, les fibrillines apparaissent colocalisées avec le collagène de type IV au niveau de la jonction dermo-épidermique sous forme d'une bande fine, interrompue et partiellement granulaire. À 9 jours, elles infiltrent le derme superficiel sous forme d'agrégats ou de fibrilles fusiformes. À 1 mois, elles forment une bande continue de microfibrilles horizontales dans le derme superficiel. Elles constitueront les fibres oxytalanes. À 45 mois, les microfibrilles se projettent dans le derme moyen, perpendiculairement à la lame basale dermo-épidermique. L'élastine commence à être individualisée le long de la lame basale et elle s'associe également aux microfibrilles pour constituer les fibres élaunines.

À 17 mois, le réseau microfibrillaire semble parfaitement structuré et son association avec les FE est visible. La formation des microfibrilles constituées de fibrilline précède par conséquent la morphogenèse des FE.

Aujourd'hui, le modèle de fibrillogenèse le mieux accepté est le suivant : les cellules synthétisant l'élastine libéreraient les molécules de tropoélastine sur un échafaudage constitué, entre autres, de microfibrilles « riches en fibrillines ». Les cellules contrôleraient la localisation des monomères de tropoélastine en les fixant à des récepteurs membranaires spécifiques (^{Vrhovski et Weiss, 1998}). Les molécules de tropoélastine seraient ensuite reliées entre elles par des liaisons croisées, sous l'action de la lysyloxydase, pour former de l'élastine insoluble (^{Rosenbloom, 1993}). L'association de l'élastine avec les microfibrilles constituées de fibrillines associées à d'autres protéines aboutirait à la formation des FE matures.

Dans les tissus dits élastiques, les FE matures s'organisent en réseaux parfaitement structurés. Ces derniers sont mis en évidence dans les ligaments (de 50 à 80 % du poids sec), l'aorte et la plupart des gros vaisseaux (de 28 à 32 %), les poumons (de 3 à 7 %), les tendons (4 %), la peau et la gencive attachée (de 2 à 3 %) (^{Uitto et al., 1983} ; ^{Gogly et al., 1997}). À ce jour, il n'a pas été démontré l'existence d'un réseau élastique structuré au niveau de la fibromuqueuse palatine comparable à celui de la peau et de la gencive chez l'homme.

Structure et organisation du réseau élastique dans la gencive

Le réseau élastique de la gencive attachée est comparable à celui de la peau (^{Gogly et al., 1997}) (^{fig. 1}, ^2a, ^2b, ³, ^4a et ^4b). Trois types de fibres interconnectées participent à sa formation : les fibres oxytalanes, les fibres élaunines et les FE matures. Les deux premières sont qualifiées de fibres préélastiques, bien que ce terme semble impropre. Le préfixe suppose que de telles fibres subissent une maturation les transformant en FE matures, or chaque type de fibre est une structure parfaitement distincte des autres.

Les fibres oxytalanes se situent dans le conjonctif papillaire et sont orientées perpendiculairement à la lame basale. Elles sont presque exclusivement constituées par les glycoprotéines micro fibrillaires, dont la fibrilline 1. Les fibres élaunines sont localisées dans le conjonctif superficiel et sont orientées parallèlement à la lame basale. Leur composition s'équilibre entre les protéines microfibrillaires et l'élastine amorphe. Les FE matures se retrouvent dans le tissu conjonctif moyen et profond sous la forme d'un réseau ramifié avec des fibres plus ou moins parallèles entre elles et qui s'épaississent en profondeur (^{Frances et al., 1989} ; ^{Gogly et al., 1997}).

Les fibres élaunines reliées aux fibres oxytalanes forment en fait un complexe multiprotéique qui permettrait de relier les FE matures aux macromolécules de la lame basale. Les microfibrilles associées aux FE assureraient de leur côté les liaisons avec les macromolécules de la matrice extracellulaire.

Les fibroblastes sont les cellules responsables de la synthèse de l'élastine et de la majeure partie des glycoprotéines microfibrillaires. Les kératinocytes participeraient à la synthèse des fibrillines comme le démontrent les travaux de ^{Haynes et al. (1997)} et de ^{Duplan-Perrat et al. (2000)}.

Dégradation du réseau élastique dans la gencive

L'homéostasie de la matrice extracellulaire est en grande partie assurée par des protéases qui permettent le maintien de l'intégrité, de la cohésion et du renouvellement des macromolécules matricielles entrant dans la composition de la matrice extracellulaire.

La composition macromoléculaire du réseau élastique cutané et gingival étant similaire, leur susceptibilité vis-à-vis de la dégradation enzymatique est donc comparable.

La dégradation du réseau élastique est assurée par des « élastases ». Aujourd'hui, ce terme générique désigne un ensemble de protéases capables d'hydrolyser l'élastine fibreuse, insoluble, dans des conditions physiologiques (pH neutre, 37 °C) (^{Bieth, 1986}). Toutes les enzymes qui solubilisent des peptides d'élastine mais qui ne peuvent pas hydrolyser l'élastine fibreuse ou qui sont actives à un pH acide, comme la pepsine A et la cathepsine L, ne sont pas considérées comme des élastases (^{Barrett, 1977}).

Les « élastases » sont principalement retrouvées dans deux classes d'endopeptidases : les métalloprotéases et les sérines protéases. Pour assurer l'élastolyse, l'activité probablement conjuguée de plusieurs d'entre elles semble nécessaire, bien que le déroulement exact de l'élastolyse reste encore obscur. Il est possible néanmoins que la dégradation des résidus microfibrillaires qui entourent les FE soit un prérequis à l'hydrolyse de l'élastine fibreuse en permettant de dévoiler les sites de clivage de l'élastine. Dans des conditions physiologiques, les métalloprotéases matricielles assureraient en grande partie le renouvellement des FE qui est décrit comme lent. En cas de dégradation intensive, comme celle que l'on rencontre en situation pathologique, les métalloprotéases seraient toujours fortement impliquées ainsi que d'autres protéases telles que l'élastase leucocytaire et la cathepsine G des polynucléaires neutrophiles (^{Murphy et Reynolds, 1993}).

Métalloprotéases matricielles (MMP)

Les métalloprotéases matricielles (matrix metalloproteinases, ou MMP), encore appelées matrixines, sont définies comme des endopeptidases zinc dépendantes synthétisées par de nombreuses cellules mésenchymateuses et certaines cellules hématopoïétiques comme les monocytes, les macrophages et les polynucléaires neutrophiles. Elles se distinguent des autres protéases (^{Woessner, 1991} et ¹⁹⁹⁸) car une MMP dégrade au moins un des constituants de la matrice extracellulaire à un pH voisin de la neutralité et possède un ion Zn+ dans son site actif et est sécrétée sous forme de zymogène (précurseur inactif) pouvant être activé par des protéases in vivo ou par changement conformationnel. L'activité d'une MMP est par ailleurs annihilée par des inhibiteurs non spécifiques, dont l'α2-macroglobuline, actifs dans le plasma, et par des inhibiteurs spécifiques, les TIMP (tissue inhibitors of metalloproteinases), qui exercent leurs fonctions dans les tissus ou en périphérie des cellules.

Les MMP ont été classifiées dans un premier temps selon leur substrat (gélatinases, collagénases de type IV, collagénases, élastases…). Or, il a été démontré par exemple que la MMP2, initialement gélatinase A ou collagénase de type IV, était aussi capable d'hydrolyser, à un pH physiologique, l'élastine, des glycoprotéines, des protéoglycanes et des collagènes (pour plus de détails, se reporter à l'article de ^{Ravanti et Kähäri, 2000}). Ainsi, la classification des MMP en fonction de leur substrat a été abandonnée tout comme la notion de spécificité de substrat.

Plusieurs MMP possèdent une activité élastinolytique, la MMP12 (^{Shapiro et Senior, 1998}), la MMP9 (^{Vu et Werb, 1998}), la MMP7 (^{Murphy et al., 1991} ; ^{Mecham et al., 1997}), la MMP3 (^{Murphy et al., 1991}) et la MMP2 (^{Senior et al., 1991}). En plus de leur capacité d'hydrolyse de l'élastine fibreuse, les MMP 9, 7, 3 et 2 sont également capables in vitro d'altérer profondément la structure des microfibrilles d'origine humaine « riches en fibrillines » (^{Sasaki et al., 1996} ; ^{Ashworth et al., 1999b} ; ^{Berton et al., 2000}).

Des études récentes démontrent, par ailleurs, l'implication des métalloprotéases possédant entre autres une activité élastinolytique dans l'étiopathogénie des parodontites (^{Tervahartiala et al., 2000} ; ^{Dahan et al., 2001} ; ^{Soell et al., 2002} ; ^{Ejeil et al., 2003}).

Sérines protéases

Les sérines protéases sont des enzymes dont le site catalytique contient une « triade catalytique » composée de trois acides aminés, Asp (102), His (57) et Ser (195). Leur inactivation est assurée par trois inhibiteurs plasmatiques, l'α1-anti-protéase, l'α2-macroglobuline et l'α1-antitrypsine.

Parmi les « élastases » appartenant au groupe des sérines protéases, on retrouve l'élastase leucocytaire, la cathepsine G des polynucléaires neutrophiles et la plasmine (^{Godeau et Hornebeck, 1988} ; ^{Bieth, 1989}). L'élastase leucocytaire et la cathepsine G coopéreraient pour dégrader l'élastine. L'effet potentialisateur de la cathepsine G a tout particulièrement été démontré dans les expérimentations conduites ex vivo sur les fibres élastiques de la peau humaine (^{Boudier et al., 1991}).

Hormis leur activité élastinolytique directe, les sérines protéases seraient capables d'activer les élastases appartenant au groupe des MMP. Il a par exemple été démontré que la plasmine est impliquée dans l'activation de la forme zymogène de la MMP3 (^{Rao et al., 1999}).

Ainsi, les sérines protéases qui participent stricto sensu à l'hydrolyse des composants matriciels dans divers tissus conjonctifs, en particulier, lors de situations pathologiques telles que les gingivites et les parodontites, seraient également des acteurs efficaces de l'activation d'autres endopeptidases impliquées dans les dégradations matricielles comme les MMP. Cette coopération sérine protéase-MMP conduirait à une destruction matricielle massive et pourrait expliquer la disparition quasi totale du réseau élastique gingival qui est observée dans les stades les plus précoces de la parodontite chronique (classification Armitage, 1999) (^{fig. 5} et ⁶) (^{Ejeil, 2002}).

Conclusion

A ce jour, le réseau élastique gingival est une structure parfaitement définie, comparable au réseau élastique dermique. Toutefois, ses fonctions précises et ses relations avec les autres constituants de la matrice extracellulaire restent indéterminées. Des études sur la gencive de patients atteints de maladies génétiques qui affectent la structure des FE devraient permettre, comme cela a déjà été le cas pour la peau (^{Dridi et al., 1999}, ^{Ghomrasseni et al., 2001}), d'éclaircir les fonctions de ce réseau dans la gencive. De même des investigations sur la dégradation du réseau élastique au cours des parodontites sont nécessaires pour établir une possible relation entre la lyse du réseau élastique gingival et la pathologie parodontale.

Demande de tirés à part

Sophie-Myriam DRIDI - Laboratoire de physiopathologie des tissus non minéralisés (Direction : Pr G. Godeau) - Faculté de chirurgie dentaire Paris-V - 1 rue Maurice-Arnoux - 92120 MONTROUGE - FRANCE.

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