Utilisation des facteurs de croissance pour la régénération osseuse

Introduction

Au cours des dernières décennies, de nombreux progrès ont été faits dans la régénération parodontale. Cependant, malgré un arsenal thérapeutique comprenant les greffes osseuses, le conditionnement radiculaire et la régénération tissulaire guidée, la prévisibilité de régénération des tissus parodontaux reste à améliorer. Cela a poussé les chercheurs à mieux comprendre la nature fondamentale de la cicatrisation et de la régénération des tissus parodontaux au niveau cellulaire, tout en gardant à l'esprit la possibilité de développer des traitements pouvant améliorer ces processus.

La recherche la plus prometteuse actuellement en cours implique peut-être l'utilisation de protéines inductrices, connues globalement sous le terme de facteurs de croissance. Ces molécules (représentant une classe d'hormones polypeptidiques) sont des régulateurs clés des processus cellulaires de réparation de la plaie pour pratiquement tous les tissus du corps, dont le parodonte ^{(Kiritsy et Lynch, 1993} ; ^{Lynch et Giannobile, 1994} ; ^{Ripamonti et Reddi, 1997)}. Elles stimulent une grande partie des actions cellulaires, telles que la prolifération, la chimiotaxie, la différenciation en cellules matures des différents tissus parodontaux, et la production de protéines de la matrice extracellulaire ^{(Terranova et Wikesjo, 1987)}.

Lorsqu'une blessure survient, plusieurs facteurs de croissance sont libérés de la plaie et de son environnement. Ils agissent ensemble pour réguler l'activité cellulaire et pour réparer et régénérer les différents types tissulaires. Par exemple, pour que la régénération parodontale ait lieu, la prolifération et la migration adéquates de cellules du ligament parodontal, la synthèse de matrice extracellulaire, et la différenciation de cémentoblastes et d'ostéoblastes sont nécessaires ^{(Terranova et Wikesjo, 1987)}. La façon dont les facteurs de croissance stimulent et orchestrent ces processus importants en présence de la maladie ou de plaies parodontales n'est pas connue, mais ces processus pourraient influencer profondément la réparation ou la régénération. Par conséquent, l'administration de facteurs de croissance pour traiter la parodontite ou pour stimuler la régénération osseuse permettrait d'améliorer le processus normal de cicatrisation de plaie, normalement insuffisant pour une régénération ad integrum des tissus ^{(American Academy of Periodontology, 1996)}. C'est le sujet de la recherche expérimentale actuelle. Des essais humains ont également commencé récemment.

Cet article est une revue des différents facteurs de croissance identifiés lors des récentes recherches in vitro et in vivo sur leur application en régénération osseuse.

Facteurs de croissance impliqués dans la régénération osseuse

Durant la dernière décennie, plusieurs facteurs de croissance ont été identifiés et caractérisés. Certains semblent contribuer à la régénération osseuse : le platelet-derived growth factor (PDGF), le transforming growth factor-beta (TGF-ß), les insulin-like growth factors (IGFs), le fibroblast growth factor (FGF), et les BMPs ^{(Howell et al., 1996)}. Ces facteurs de croissance parodontaux ont certains caractères communs, dont leur liaison à des récepteurs spécifiques à la surface des cellules cibles, leur action principalement locale, et une multifonctionnalité leur permettant de stimuler et/ou réguler une variété d'activités cellulaires ^{(Graves et al., 1994)}. Un point important mis en évidence par les chercheurs est que les facteurs de croissance sont spécifiques d'un point de vue cellulaire. En d'autres termes, des facteurs de croissance particuliers fonctionnent uniquement pour stimuler des types cellulaires spécifiques. Evidemment, une combinaison de facteurs de croissance, dont ceux qui stimulent la fermeture de plaie aussi bien que la formation de tissus parodontaux, est nécessaire. Plusieurs des études présentées ici mettent l'accent sur ces traitements en association.

Insulin-like growth factors (IGF)

Il y a deux types d'IGFs, qui fonctionnent de façon similaire, mais qui sont régulés indépendamment. Ils sont produits à un certain degré par le foie et circulent dans le système vasculaire. De grandes quantités d'IGF-I et d'IGF-II inactifs sont également retrouvées dans l'os ^{(McCauley et Somerman, 1998)}. Les deux ont des effets similaires in vitro, mais la plupart des études suggèrent qu'IGF-II est moins puissant qu'IGF-I dans la stimulation de la formation osseuse ^{(American Academy of Periodontology, 1996} ; ^{McCarthy et al., 1989)}.

IGF-I est produit par les ostéoblastes et stimule la formation du ligament parodontal et de l'os en augmentant la prolifération cellulaire, la chimiotaxie, la différenciation et la production de matrice osseuse ^{(American Academy of Periodontology, 1996} ; ^{Canalis et al., 1988} ; ^{Howell et al., 1995} ; ^{Park et al., 1995)}.

Les études in vivo sur le chien et le primate non humain ont montré que IGF-I a par lui-même un faible effet sur la régénération parodontale ^{(Giannobile et al., 1994}, ^{(Giannobile et al., 1996} ; ^{Lynch et al., 1989)}. De même les études in vitro et in vivo les plus récentes ont mis l'accent sur son activité en combinaison avec d'autres facteurs de croissance. Les études in vitro indiquent que l'association d'IGF-I et du platelet-derived growth factor (PDGF) ou du transforming growth factor-ß1 (TGF-ß1) augmente l'apposition de matrice osseuse, significativement plus qu'aucun de ces facteurs ne le fait individuellement ^{(Pfeilschifter et al., 1990)}. D'autres études in vitro indiquent qu'IGF-I augmente la mitogenèse des ostéoblastes de façon plus significative lorsqu'il est combiné avec le PDGF, le TGF-ß1, et l'epidermal growth factor ^{(Giannobile et al., 1994} ; ^{Piche et Graves, 1989)}.

La recherche la plus prometteuse a impliqué une association d'IGF-I et de PDGF, qui apparaît agir de manière synergique comme décrit ci-après. Quelques données suggèrent que PDGF peut augmenter l'expression de récepteur IGF-I ^{(American Academy of Periodontology, 1996)} et que les cellules osseuses stimulées par PDGF régulent à la baisse l'expression du gène IGF-I ^{(Becker et al., 1992)} et les taux de protéines qui en résultent ^{(Canalis et al., 1993)}. Ainsi, associer PDGF avec l'IGF-I exogène peut potentialiser sa réponse métabolique.

Platelet-derived growth factor (PDGF) (fig. 1, 2, 3 et 4)

PDGF, considéré comme l'une des principales hormones de cicatrisation, a été le facteur de croissance le plus étudié. PDGF est un facteur mitogène et chimiotactique puissant pour les cellules d'origine mésenchymateuse, comprenant les cellules du ligament parodontal et les ostéoblastes. Il pourrait y avoir plusieurs sources cellulaires de PDGF sur le site de cicatrisation, dont les plaquettes, les macrophages activés, la matrice osseuse, etc. PDGF peut exister soit en tant qu'hétérodimère (PDGF-AB) ou homodimère (PDGF-AA ou -BB). Il a été montré qu'il stimulait la prolifération des ostéoblastes et également des cellules du ligament parodontal qui ont à la fois des caractéristiques fibroblastiques et ostéoblastiques. Appliqué sur les surfaces radiculaires de dents avec des lésions créées chirurgicalement chez six chiens, PDGF a augmenté la prolifération fibroblastique au cours des étapes précoces de cicatrisation ^{(Lynch et al., 1987)}.

Ainsi, l'utilisation des PDGF semble très prometteuse en complément de la thérapeutique régénérative dans les études animales et humaines préliminaires. La majorité des études a examiné l'effet de PDGF combiné à l'insulin-like growth factor-I (IGF-I) qui paraît agir de façon synergique. Plusieurs études in vitro et in vivo suggèrent que ces deux types de facteurs de croissance agissent mieux ensemble qu'individuellement pour promouvoir une plus grande prolifération de diverses cellules osseuses et de fibroblastes, la déposition de collagène, la cicatrisation des tissus mous et la formation de matrice osseuse ^{(Giannobile et al., 1994}, ^{(Giannobile et al., 1996} ; ^{Greehnalgh et al., 1993} ; ^{Lynch et al., 1987}, ^{Lynch et al., 1994} ; ^{Martin et al., 1998)}. Il a été montré qu'utilisé seul, PDGF-BB stimule in vivo l'augmentation de nouvelle attache par rapport aux témoins mais ne modifie pas significativement la hauteur de comblement osseux ^{(Giannobile et al., 1996)}.

Dans le premier essai humain récemment rapporté, 38 patients avec parodontite modérée à sévère ont été traités avec : a) 150 µg/mL de PDGF-BB et 150 µg/mL d'IGF-1 dans un support de méthylcellulose ; b) le support seul ; ou c) la chirurgie seule. Ceux traités avec l'association PDGF/IGF montraient un comblement osseux significativement plus important à 9 mois, 43 % en moyenne contre 18,5 % dans les groupes contrôles ^{(Howell et al., 1997)}. Ce « cocktail » de facteurs de croissance, avec des doses supérieures à 150 µg/mL pour chacun, a également été jugé sans danger, provoquant uniquement un inconfort modéré (selon la classification de l'OMS) chez 15 patients ^{(Folkman et Klagsbrun, 1987)}.

Ces résultats concernant l'augmentation de la régénération osseuse paraissent conformes aux résultats de plusieurs études précliniques sur le chien et le primate non humain utilisant l'association PDGF/IGF ^{(Giannobile et al., 1994}, ^{(Giannobile et al., 1996} ; ^{Lynch et al., 1989}, ^{Lynch et al., 1991)}. Enfin deux études ont également montré que cette combinaison de facteurs de croissance augmentait la croissance osseuse autour d'implants placés dans des alvéoles d'extraction ^{(Becker et al., 1992} ; ^{Lynch et al., 1991)}. De façon intéressante, les résultats des études in vivo ont aussi été en accord avec ceux des études in vitro sur cette association de facteurs de croissance ^{(McCauley et Somerman, 1998)}.

Les mécanismes exacts par lesquels cette combinaison de facteurs de croissance améliore la régénération parodontale ainsi que la dose optimale de cette association doivent encore être démontrés in vivo. De plus, des études indiquent que combiner PDGF avec la régénération tissulaire guidée pourrait aussi promouvoir la régénération parodontale ^{(Becker et al., 1992} ; ^{Wang et al., 1995)}.

Transforming growth factor-beta (TGF-ß)

TGF-ß inactif est principalement stocké dans la matrice osseuse, et le mécanisme qui l'active n'est pas clair. Certains suggèrent qu'un pH bas pendant la résorption ostéoclasique ^{(Howell et al., 1996)} ou que l'inflammation gingivale et parodontale et l'invasion bactérienne ^{(Skaleric et al., 1997)} pourraient être responsables de son activation. Presque chaque type cellulaire peut être stimulé par au moins un des cinq types de molécules codant les gènes TGF-ß. TGF-ß est un faible mitogène pour les ostéoblastes ^{(Sporn et Roberts, 1992)} et les fibroblastes du ligament parodontal ^{(Dennison et al., 1994} ; ^{Howell et al., 1996} ; ^{Mailhot et al., 1995} ; ^{Oates et al., 1993)}. Il inhibe également la réépithélialisation ^{(Lynch et al., 1989)}, induit la chimiotaxie et la déposition de matrice osseuse et stimule la synthèse de collagène de type I ^{(Bonewald et Muncy, 1990} ; ^{Pfeilschifter et al., 1990)}. Les effets de TGF-ß semblent dépendre en grande partie de la source de cellules osseuses, de la dose appliquée, et de l'environnement local ^{(Sporn et Roberts, 1992)}.

De récentes études in vitro suggèrent que la combinaison de TGF-ß et de PDGF-BB pourrait stimuler sélectivement les cellules du ligament parodontal plus que les fibroblastes gingivaux, augmentant ainsi la régénération parodontale ^{(Dennison et al., 1994} ; ^{Oates et al., 1993)}. Des études supplémentaires sont nécessaires pour le confirmer. Toutefois, divers résultats suggèrent que TGF-ß pourrait dans le futur s'avérer intéressant en adjonction au traitement de régénération parodontale ^{(American Academy of Periodontology, 1996)}.

Fibroblast growth factor (FGF)

Les FGFs sont classés en acide ou basique, et les deux sont mitogènes et chimiotactiques pour les fibroblastes, les chondrocytes, les ostéoblastes, le ligament parodontal et les cellules endothéliales in vitro ^{(Lynch, 1994} ; ^{Takayama et al., 1997)}. Ils sont stockés dans la matrice osseuse ^{(Maihlot et al., 1995)}. Le FGF basique est considéré comme plus puissant que le FGF acide et peut agir, en partie, en stimulant d'autres facteurs de croissance ^{(McCauley et Somerman, 1998)}.

Bien que FGF augmente le nombre d'ostéoblastes capables de régénérer l'os, il diminue la quantité de matrice produite par chaque cellule. L'effet bénéfique apparaît toutefois être l'augmentation de la formation osseuse ^{(McCauley et Somerman, 1998)}.

Une étude in vitro a montré qu'à la fois FGF acide et FGF basique peuvent agir synergiquement avec TGF-ß1 et IGF-I pour renforcer leurs effets inducteurs et promouvoir des gradients de changements cyologiques et fonctionnels des cellules de type odontoblastique ^{(Martin et al., 1998)}. Les FGFs sont uniques car ils sont de puissants facteurs angiogéniques, stimulant la formation de vaisseaux sanguins, essentiels dans la cicatrisation de plaie et la formation de tissu de granulation ^{(Denisson et al., 1994)}. A nouveau, des études in vivo sont nécessaires pour déterminer un bénéfice thérapeutique.

Les protéines osseuses morphogénétiques (BMPs)

Les BMPs sont des facteurs de croissance particuliers dans la mesure où ils ont des propriétés ostéoinductives. Les BMPs, qui font partie structurellement de la superfamille des TGF, sont considérées comme jouant un rôle significatif dans le recrutement de cellules ostéoprogénitrices dans les sites de formation osseuse ^{(O'Neal et al., 1994)}. Elles sont capables de stimuler la différenciation et la prolifération de cellules mésenchymateuses en cellules chondro- et ostéo-progénitrices ^{(Reddi et Cunningham, 1993)}. Les BMPS ont été le centre de nombreuses recherches ces 20 dernières années, et au moins 15 BMPs ont été identifiées, dont la BMP-2, la BMP-3 (ostéogénine), la BMP-4 et la BMP-7 (OP1, osteogenic protein-1).

Les BMPs sont abondantes dans l'os et sont produites par plusieurs cellules dont les ostéoblastes. Elles sont aussi trouvées dans des matériaux d'allogreffes osseuses utilisés en dentisterie ^{(Piche et Graves, 1989)} ; toutefois leurs taux varient considérablement ^{(Schwartz et al., 1996)}, et cela peut en partie expliquer pourquoi les études in vivo utilisant des allogreffes d'os séché lyophilisé ont donné des résultats contradictoires en régénération osseuse ^{(Becker et al., 1995} ; ^{Mellonig, 1996} ; ^{Ripamonti et al., 1994)}. Il apparaît que plus le matériau de greffe contient de BMP, meilleurs sont les résultats de régénération osseuse.

Diverses études in vivo chez l'animal ont montré que les BMPs induisent significativement plus de cément, de ligament parodontal et de régénération osseuse dans des lésions créées chirurgicalement que dans les lésions contrôles non traitées ^{(Giannobile et al., 1998} ; ^{Ripamonti et al., 1994} ; ^{Ripamonti et Reddi, 1997} ; ^{Sigurdsson et al., 1995)}. De la même façon qu'avec l'association PDGF/IGF, les études in vitro sur l'efficacité de BMP à promouvoir la régénération osseuse rejoignent les résultats in vivo ^{(Ripamonti et al., 1994)}. Actuellement, ces deux types de traitement avec des facteurs de croissance, les mieux étudiés, montrent le plus grand potentiel pour une utilisation en thérapeutique de régénération osseuse.

L'utilisation de BMP-2 recombinante (rhBMP-2), d'ostéogénine (BMP-3) et de protéine ostéogénique-1 (BMP-7), trois BMPs différentes, s'est aussi montrée prometteuse dans des études avec implants. Hanisch et al. ont trouvé que rhBMP2 augmentait significativement la formation osseuse par rapport aux contrôles (2,6 mm contre 0,8 mm) et la ré-ostéointégration (29 % contre 3,5 %) dans des lésions avancées de péri-implantite chez le primate non humain à 4 mois postopératoires ^{(Hanisch et al., 1997)}. ^Cochran ont aussi rapporté un comblement osseux significativement plus important et une plus grande densité autour d'implants endo-osseux traités avec rhBMP-2 par rapport aux contrôles dans une étude chez le chien. De façon intéressante, cette étude rapporte également qu'une plus grande densité est obtenue en utilisant une membrane non résorbable et un support collagène par rapport à un support polylactide/glycolide.

En association avec une matrice osseuse, l'ostéogénine (BMP-3) initie rapidement une formation osseuse in vitro ^{(Vukicevic et al., 1988)}. Bowers et al. (1991) ont trouvé qu'en combinant l'ostéogénine avec du DFDBA, la régénération d'un nouveau système d'attache est significativement améliorée (1,92 mm) par rapport au DFDBA seul (1,31 mm) en environnement enfoui, alors que ce n'est pas le cas dans un environnement non enfoui. ^Wang ont trouvé des résultats semblables constatant que les BMPs induisaient une apposition osseuse plus précoce autour d'implants chez le chien. Rutherford a remarqué que la protéine ostéogénique-1 (BMP-7) induisait une cicatrisation osseuse péri-implantaire et favorisait une ostéointégration rapide des implants chez le singe ^{(Rutherford et al., 1992)}. En accélérant l'ostéointégration, les BMPs pourraient permettre une mise en charge des implants avec des restaurations définitives plus précoce.

Perspectives

L'application clinique future des facteurs de croissance en thérapeutique régénérative est encourageante. En effet, des chercheurs ont constaté qu'ils pourraient éventuellement remplacer les greffes autogènes et allogènes pour favoriser l'ostéoinduction dans des sites déficients.

Les études indiquent jusqu'ici que les facteurs de croissance peuvent significativement influencer le comportement cellulaire. Toutefois des recherches supplémentaires sont nécessaires, à la fois au niveau moléculaire et clinique, pour améliorer la prévisibilité de leur utilisation en thérapeutique osseuse régénérative. Sur ce point, le traitement par facteurs de croissance est encore au stade expérimental de développement. Beaucoup reste à découvrir sur la biologie de la cicatrisation des plaies, les cellules appropriées qui devraient être idéalement ciblées avec les applications de facteurs de croissance, les combinaisons idéales, les doses, l'ordre d'application des facteurs pour un traitement régénérateur, et un système optimal de diffusion. Les essais futurs continueront à évaluer l'efficacité des facteurs de croissance en régénération osseuse.

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