Valeur biologique et nouvelles orientations dans l'utilisation des matériaux de substitution osseuse

Introduction

La formation osseuse est un processus complexe et hautement régulé. Dans ce mécanisme, les événements cellulaires impliquent le chimiotactisme des précurseurs ostéoblastiques, la prolifération de ces derniers ainsi que leur différenciation, incluant l'expression de facteurs de croissance régulateurs et de protéines de la matrice osseuse (^{Mundy, 1996}). Il est maintenant couramment accepté que la régénération osseuse nécessite des cellules capables de synthétiser une matrice osseuse, un réseau approprié sur lequel l'os néoformé pourra se développer et des molécules bioactives devant guider ce processus. En conséquence, différentes techniques ont été rapportées pour régénérer l'os : les greffes osseuses, les matériaux de substitution et, récemment, les molécules bioactives ainsi que les transplantations de cellules (^{Yaszemski et al., 1996}).

Les greffes osseuses ou les matériaux de substitution sont utilisés dans nombre de techniques chirurgicales orthopédiques ou cranio-maxillo-faciales. En orthopédie, ils contribuent à la cicatrisation osseuse lors de la réparation des défauts osseux congénitaux, de ceux liés à des traumatismes ou après des excisions chirurgicales dépassant une taille critique. En chirurgie maxillo-faciale, ces matériaux sont également utilisés pour combler des cavités kystiques, corriger des contours ou des défauts osseux maxillaires et mandibulaires et/ou recréer un support osseux suffisant pour la mise en place d'implants. En parodontologie, ils sont employés dans le traitement des lésions intra-osseuses, ainsi que dans les furcations avec pour objectif la régénération ad integrum des structures parodontales perdues, c'est-à-dire de l'os alvéolaire, du ligament parodontal et du cément (^{Yukna, 1994a} ; ^{Yukna, 1994b} ; ^{Yukna, 1994c}). Les principes biologiques en chirurgie maxillo-faciale sont identiques à ceux retrouvés en orthopédie, mais les impératifs de charge mécanique et les populations cellulaires au niveau parodontal sont différents.

Historiquement, l'os autogène a fait l'objet de toute l'attention en tant que matériau de premier choix, facilement disponible, pour les applications orthopédiques et maxillo-faciales. Toutefois, son utilisation peut s'avérer problématique en raison de la nécessité d'avoir un second site donneur chirurgical, ce qui tend à augmenter la morbidité ; de plus, il y a souvent impossibilité, au niveau des sites intra-oraux, d'obtenir une quantité suffisante d'os autogène et il existe un risque de résorption difficilement contrôlable (^{Aaboe et al., 1995}). En outre, les désavantages des greffes d'os frais congelé, tout particulièrement l'immunogénicité et le risque de transmission de maladies, ont encouragé la création de matériaux de substitution osseuse. Les matériaux communément utilisés en parodontologie et en chirurgie orale sont des dérivés d'os humain ou bovin, ou sont encore des matériaux alloplastiques organiques ou non organiques (^{Mellonig, 1996} ; ^{Ouhayoun, 1997} ; ^{Nasr et al., 1999}). Ils ont été utilisés seuls ou combinés à de l'os autogène. Récemment, leur champ d'application s'est élargi : ils peuvent servir de vecteurs de molécules ostéo-actives ou de cellules ostéoprogénitrices et être associés aux techniques de régénération tissulaire guidée (RTG) par membranes. Dans cet article, le potentiel biologique des matériaux de substitution osseuse les plus couramment utilisés en parodontologie ainsi que leur contribution aux mécanismes de néoformation osseuse et de réparation parodontale seront abordés. Enfin, les nouvelles voies de recherche en biomatériaux concernant le traitement des lésions osseuses et parodontales seront discutées.

Fonctions et propriétés des substituts osseux

Intérêt de leur utilisation dans la formation osseuse

Généralement, un matériel de substitution osseuse se doit de posséder certaines propriétés de base. Il doit être biocompatible, facile à stériliser et à utiliser, peu coûteux. De plus, il devrait être ostéo-actif, c'est-à-dire permettre une néoformation osseuse au sein de la greffe. L'ostéo-activité peut prendre différentes formes et inclut l'ostéogénicité, l'ostéo-induction et l'ostéo-conduction (^{Damien et Parsons, 1991}). Quand un nouvel os se forme sur une greffe, il aura pour origine soit des cellules issues du site donneur et ayant survécu, soit des cellules de l'hôte. Par ostéogenèse, on entend toutes les étapes et les processus aboutissant à la formation osseuse quand celle-ci se fait à partir de cellules ostéoblastiques contenues dans un greffon. On pense qu'une greffe osseuse autogène provoque l'ostéogénicité. Elle peut aussi être une source ostéogène par ostéo-induction. Les matériaux ostéo-inducteurs sont faits pour conduire à la différenciation de cellules mésenchymateuses de l'hôte, situées à proximité de la greffe, en cellules ostéoprogénitrices. Un matériau est considéré comme ostéo-inducteur quand, après son implantation dans un site non osseux, une formation osseuse apparaît. Certains facteurs, connus sous le nom de bone morphogenetic proteins (BMP), sont impliqués dans ce processus. Les matériaux ostéoconducteurs permettent la vascularisation ainsi que la colonisation des cellules ostéoprogénitrices du lit receveur. En d'autres termes, la greffe agit tel un échaffaudage. Les différences observées entre les greffes d'os cortical et spongieux laissent à penser que, pour qu'il y ait ostéoconduction, la présence de pores est indispensable et que plus la surface de contact et la porosité des substances sont grandes, plus rapidement et plus complètement se fait l'ostéoconduction (^{Cornell et Lane, 1998}). Néanmoins, la capacité de résorption et la composition chimique sont aussi des éléments importants. L'ostéoconduction semble optimale avec les matériaux qui reproduisent non seulement la structure de l'os, mais aussi sa composition chimique (^{Cornell et Lane, 1998}). De plus, un matériau de substitution osseuse devrait pouvoir se transformer, de manière contrôlée, en molécules non toxiques que l'organisme puisse métaboliser ou excréter, permettant ainsi à la région de se reconstituer avec de l'os néoformé et au processus de remodelage osseux de se déclencher.

Intérêt de leur utilisation en parodontologie

En parodontologie, le matériau de substitution osseuse idéal devrait être ostéo-actif et, en outre, il devrait être capable d'entraîner une cémentogenèse ainsi que la formation d'un ligament parodontal fonctionnel. En conséquence, deux aspects différents doivent être considérés :

- le potentiel de promotion d'une néoformation osseuse ;

- le potentiel de contribution à la formation d'un système d'attache fonctionnel dans les lésions intra-osseuses.

Dans la régénération de la structure du parodonte, une nouvelle formation osseuse est un prérequis (^{Lynch, 1992}).

Jusqu'à présent, l'ostéogenèse durant la cicatrisation parodontale, grâce à des ostéoblastes transplantés et ayant survécu, a uniquement été décrite lors de l'utilisation de greffes osseuses autogènes. Les greffes osseuses d'origine intra-orale ou extra-orale (crête iliaque ou moelle) semblent permettre l'obtention d'un os similaire et une régénération parodontale (revue dans ^{Ouhayoun, 1997} ; ^{Nasr et al., 1999}). D'un point de vue histologique, elles sont capables d'induire une ostéogenèse, une cémentogenèse ainsi que la régénération d'une nouvelle attache dans des défauts intra-osseux chez l'homme (^{Hiatt et al., 1978} ; ^{Langer et al., 1981}). En conséquence, malgré la nécessité d'un second site donneur, les autogreffes osseuses semblent être des procédés sûrs et cliniquement utilisables. Quant aux allogreffes, malgré leur fort potentiel régénérateur, leur utilisation est limitée par le risque de transmission de maladies (VIH, maladie à prions).

Les matériaux ostéoconducteurs utilisés en parodontologie permettent d'obtenir une quantité supérieure d'os, un meilleur gain d'attache clinique ainsi qu'une plus forte réduction de la poche parodontale que la chirurgie de débridement seule (^{Nasr et al., 1999}). Toutefois, chez l'homme et chez l'animal, ils ne sont pas capables de régénérer une nouvelle attache conjonctive, ni d'induire une cémentogenèse de façon prédictible. L'ostéo-induction semble être le meilleur scénario pour la régénération parodontale. Les BMP extraites de la matrice osseuse déminéralisée ou obtenues par génie génétique ont prouvé qu'elles possédaient cette propriété. Les recherches actuelles sur les matériaux de substitution osseuse sont axées sur des matériaux composites possédant des propriétés ostéoinductrices et/ou ostéogéniques et ostéoconductrices.

Matériaux dérivés de l'os

Intérêt de l'utilisation des dérivés osseux

Les matériaux de substitution d'origine osseuse sont utilisés en chirurgie orthopédique depuis 1950 et ont été introduits en parodontologie au milieu des années 70. Ces allogreffes peuvent être d'os lyophilisé déminéralisé (DFDB, demineralized freeze dried bone) ou non déminéralisé (FDB, freeze dried bone). Le matériel est prélevé sur des cadavres humains au maximum 24 heures après le décès et il est lyophilisé suivant les recommandations de l'Association américaine des banques de tissus. Ces substituts subissent une série de traitements telles la délipidation, la lyophilisation, la stérilisation puis, éventuellement, la déminéralisation, ce qui provoque une mort cellulaire et une altération de la structure d'origine. Ils entrent alors dans la catégorie des biomatériaux utilisés comme des agents de substitution osseuse plutôt que dans celle des allogreffes (^{Ouhayoun, 1997}). La congélation ou la lyophilisation de l'os avant utilisation réduit l'antigénicité de l'allogreffe par distorsion partielle de la structure tridimensionnelle des antigènes leucocytaires (^{Mellonig, 1996}). Ces matériaux sont biocompatibles et résorbables (^{Mellonig, 1996} ; ^{Becker et al., 1996}) (^{fig. 1} et ²). Ils sont disponibles en quantité suffisante via les banques d'os. La capacité de l'os sec congelé, déminéralisé ou non, à régénérer l'os et les tissus parodontaux a été évaluée par de nombreuses études animales ou cliniques.

Allogreffes d'os humain lyophilisé non déminéralisé (FDBA)

On considère que la FDBA (freeze dried bone allograft) est ostéoconductrice car elle fournit la structure sur laquelle l'os se formera. Le potentiel de comblement de l'os lyophilisé non déminéralisé utilisé, en parodontologie, seul ou en combinaison avec de l'os autogène a été évalué dans de nombreuses études non contrôlées incluant tous types de défauts intra-osseux. Un comblement osseux (supérieur à 50 %) a été observé dans 60 des défauts traités avec ce matériau (^{Mellonig, 1991}). Toutefois, dans la seule étude contrôlée en double aveugle, comparant entre eux les résultats cliniques obtenus avec une FDBA et une chirurgie de débridement seule, le taux de formation osseuse est identique pour les deux techniques (^{Altiere et al., 1979}). Néanmoins, l'adjonction d'os autogène améliore la formation osseuse lors d'une FDBA (^{Sanders et al., 1983}).

Allogreffes d'os humain lyophilisé déminéralisé (DFDBA)

En 1967, Urist et al. ont introduit le principe d'induction osseuse. Ils ont postulé la présence, au sein de la matrice osseuse, d'une substance capable d'induire la différenciation des cellules mésenchymateuses en cellules ostéoprogénitrices. On pensait alors que la phase minérale bloquait l'effet de « l'agent inducteur » et la déminéralisation du tissu était donc nécessaire (^{Urist et al., 1970}). Le potentiel de l'os lyophilisé déminéralisé a été évalué par de nombreuses études cliniques et histologiques. Deux études contrôlées portant sur des défauts unitaires (^{Pearson et al., 1981} ; ^{Melloning, 1984}) et une autre portant sur des défauts symétriques (^{Meadows et al., 1993}) ont démontré qu'il y avait un gain d'attache, une réduction de la profondeur de poche et un comblement osseux dans des défauts intra-osseux comblés avec du DFDBA par rapport à une chirurgie de débridement seule. Dans une autre étude contrôlée, le comblement osseux des sites avec le même matériau était plus important qu'en cas de débridement seul mais, en revanche, il n'y avait pas d'amélioration des paramètres cliniques (^{Masters et al., 1996}). De plus, le gain osseux se maintenait au bout d'une période de 3 ans (^{Flemming et al., 1998}). La DFDBA dans des lésions de furcation entraînait une plus grande réduction de la profondeur de sondage horizontal, comparée à la régénération tissulaire guidée seule (^{De Leonardis et al., 1999}). Les études histologiques contrôlées chez l'homme ont démontré qu'une nouvelle attache pouvait être obtenue dans des lésions intra-osseuses comblées par du DFDBA (^{Bowers et al., 1989a} ; ^{Bowers et al., 1989b}).

Toutefois, une controverse existe concernant le pouvoir ostéo-inducteur du DFDBA. ^{Becker et al. (1996)} ont observé que, chez l'homme, les sites comblés par ce matériau ne pouvaient plus induire de formation osseuse dans des alvéoles d'extraction dans les 3 à 13 mois suivant l'exérèse. L'analyse histologique chez le chien a montré que la formation osseuse était imprévisible dans des défauts parodontaux supra-alvéolaires de taille critique, après comblement et reconstruction de la corticale par du DFDBA (^{Kim et al., 1998}) ou en cas de fenestrations corticales traitées à l'aide de particules de DFDBA (^{Caplanis et al., 1998}). De plus, les recherches faites sur le potentiel ostéo-inducteur de certaines préparations commerciales de DFDBA par implantation dans des sites ectopiques, chez la souris athymique, ont montré l'absence ou un faible pourcentage de formation osseuse (^{Garraway et al., 1998} ; ^{Becker et al., 1995}). Les modifications de préparation du DFDBA par les banques d'os peuvent éventuellement expliquer ces différences. Elles ont provoqué la diminution des taux de protéines ostéoinductrices, telles les BMP, au point qu'elles ne pouvaient plus exercer d'effet appréciable sur la formation osseuse. Il semble également que la capacité ostéoinductrice du DFDBA varie considérablement d'une banque à l'autre, et même entre différents lots issus d'une même banque. Ces variations semblent être dépendantes de l'âge du donneur (^{Schwartz et al., 1998a} ; ^{Schwartz et al., 1998b}).

Une grande fluctuation de la capacité du DFDBA à induire une néoformation osseuse est donc observée. Par conséquent, malgré les résultats histologiques chez l'homme montrant une régénération parodontale (^{Bowers et al., 1989a} ; ^{Bowers et al., 1989b}), la capacité ostéoinductrice du DFDBA peut être contestée. Les différences observées entre les travaux d'Urist et les résultats décevants obtenus dans des études récentes pourraient s'expliquer par les modifications apportées, par les banques d'os, dans les techniques de préparation afin de réduire le risque de contamination. Toutefois, la maladie de Creutzfeldt-Jacob, transmise par les prions, pourrait toujours constituer un risque potentiel.

Matériaux dérivés de l'os bovin

Les dérivés de l'os bovin connaissent un regain d'intérêt en tant que solution de remplacement du FDBA ou du DFDBA du fait du refus grandissant des allogreffes par les patients. Toutefois, des risques théoriques de transmission de maladies à prions à l'homme, à partir des produits d'origine bovine, ne peuvent être exclus. Les matériaux dérivés d'os d'origine bovine sont traités (Endobon^®, Ostéograf/N^®), ou non (Bio-Oss^®) par frittage. Les matériaux non traités par frittage sont préparés de façon à extraire les composants organiques et à conserver la porosité (micro/macro-porosité) de l'os d'origine (^{Daculsi et al., 1997}).

L'os minéral bovin est considéré comme ne contenant pas de composants organiques et ayant de 60 à 70 % de porosité par unité de volume. Ce matériau a été utilisé dans le traitement des lésions intra-osseuses pour l'élévation du plancher de sinus ainsi qu'associé à la RTG afin de favoriser la formation osseuse autour d'implants ou dans des alvéoles d'extraction. Dans une étude clinique récente, cet os issu d'une xénogreffe montrait, à 6 mois, un gain d'attache, une réduction de la profondeur de poche et un comblement osseux (55,8 %) similaires à ceux obtenus avec du DFDBA sur 30 lésions intra-osseuses traitées avec l'un ou l'autre de ces matériaux (^{Richardson et al., 1999}). Une étude portant sur le suivi à 6 mois de 6 défauts parodontaux traités par RTG et un matériau d'origine bovine a permis de constater que les paramètres cliniques et radiologiques s'étaient améliorés (^{Lundgren et Slotte, 1999}). Dans une autre étude récente, ce matériau utilisé conjointement avec une membrane ne montrait aucune différence par rapport à l'utilisation d'une membrane seule (^{Batista et al., 1999}). Toutefois, ces résultats cliniques encourageants observés à l'heure actuelle sont à confirmer par de nouvelles études contrôlées.

Les matériaux dérivant de l'os ont été étudiés histologiquement chez le chien (^{Berglundh et Lindhe, 1997}), le chimpanzé (^{McAllister et al., 1999}) ou l'homme (^{Dies et al., 1996}). Une néoformation osseuse a été observée dans des défauts de taille critique de radius de lapins, comblés avec de l'os minéral poreux (^{Schmitt et al., 1997}). Chez le chien, l'os minéral bovin, greffé dans des défauts mandibulaires, montre une bonne incorporation au sein de l'os de l'hôte avec présence d'un contact direct entre ce dernier et les particules implantées (^{Berglundh et Lindhe, 1997}). Une évaluation histologique à 18 mois d'une greffe de sinus à l'aide d'os bovin, chez le chimpanzé, a montré une résorption du matériau greffé et son remplacement par un os néoformé (^{McAllister et al., 1999}). Chez l'homme, ce matériel utilisé conjointement avec une membrane engendre une minéralisation, mais la régénération osseuse semble se faire plus lentement que quand une membrane seule est utilisée (^{Dies et al., 1996}). Quand il est implanté dans des sites ectopiques, il n'induit pas de formation osseuse (^{fig. 3} et ⁴). Les matériaux osseux d'origine bovine peuvent donc être considérés comme ostéoconducteurs. Le type de réparation parodontale reste à définir dans la mesure où, à notre connaissance, aucune étude histologique chez l'homme n'est disponible à ce jour.

Matériaux alloplastiques

Intérêt d'utilisation

En raison des sévères problèmes posés par les matériaux osseux d'origine autogène ou allogène, de très importants efforts ont été consentis pour trouver des matériaux substitutifs adéquats. Le principal défi à relever avec ces matériaux est l'obtention de résultats comparables à ceux des autogreffes ou des matériaux d'origine osseuse. Ces résultats sont liés aux propriétés biologiques, c'est-à-dire à la capacité d'engendrer une néoformation et une intégration osseuses et d'obtenir un remodelage physiologique. Les matériaux alloplastiques disponibles sont soit résorbables, soit non résorbables. Le « plâtre de Paris », le carbonate de calcium, le phosphate tricalcique et certains polymères se résorbent partiellement ou totalement, ce qui n'est pas le cas des hydroxyapatites denses et poreux, ni de certains autres polymères et des bioverres présentés sous forme de bloc. Les avantages des matériaux alloplastiques résident dans l'absence de réaction immunologique ou de risque de transmission des maladies, dans leur excellente biocompatibilité et dans la possibilité de vérifier la composition du matériau greffé. L'absence de toxicité locale ou systémique, d'inflammation ou de réponse d'un corps étranger ainsi que la possibilité d'une adhésion directe à l'os sont autant de points positifs en faveur de nombre de ces matériaux (^{Yukna, 1994a} ; ^{Yukna, 1994b} ; ^{Yukna, 1994c}).

Céramiques

L'utilisation des biocéramiques afin d'obtenir une cicatrisation osseuse est fondée sur leur ressemblance structurelle avec la phase minérale de l'os. Les phosphates, carbonates et sulfates de calcium ainsi que les bioverres sont les matériaux les plus communément utilisés. Le principal avantage des biomatériaux bioactifs contenant un taux variable de calcium, tels l'hydroxyapatite, les bioverres, les verres céramisés ou le corail, est leur aptitude à se lier directement avec l'os de l'hôte (site receveur), par opposition aux matériaux bio-inertes ou biotolérants qui forment une interface fibreuse (^{Hench, 1991}). Le mécanisme de fixation/adhésion à l'os est variable et non complètement élucidé à ce jour. Les recherches actuelles suggèrent qu'avec de nombreux matériaux, il est nécessaire de modifier la surface préalablement à l'apposition osseuse. Ces modifications pourraient être dépendantes du milieu (processus de dissolution) et/ou dépendantes de cellules (^{Daculsi et al., 1997}). La dissolution provient d'un relargage d'ions de la surface du matériau dans le fluide biologique engendrant une augmentation de leur concentration. Cela se traduit par un accroissement des ions Ca et P autour des phosphates de calcium (^{Daculsi et al., 1997}), du calcium et du carbonate autour du corail naturel (^{Damien et al., 1994}), des ions Ca et silicates (entre autres) autour des bioverres et des verres céramisés (^{Hench, 1991}). Ces ions interagissent avec d'autres entraînant la précipitation et la déposition d'apatites carbonatées. La formation de cette couche semble importante pour l'apposition osseuse directe et constitue l'une des principales caractéristiques des matériaux bioactifs.

Matériaux à base de phosphate de calcium

De nombreuses stœchiométries de céramiques de phosphate de calcium ont été utilisées pour la réparation osseuse. Les plus communément étudiées ont été le β-phosphate tricalcique, l'hydroxyapatite synthétique ainsi que les céramiques de phosphate de calcium biphasiques. Les phosphates de calcium ont une enviable capacité de biocompatibilité et peuvent être modifiés au travers du rapport calcium/phosphate, de l'incorporation d'ions, de modifications de la cristallinité ou de la porosité tout en conservant cette biocompatibilité. Les études préliminaires utilisant ces matériaux se sont concentrées sur le principe qu'un relargage localisé d'ions Ca et P stimulerait la formation osseuse au niveau du site greffé. En dépit de leurs avantageuses propriétés bioactives, leurs faibles propriétés mécaniques rendraient ces matériaux inutilisables dans les zones soumises à de fortes charges. Ils sont disponibles sous des formes variées (poreuse ou dense, particules ou blocs). Assez récemment, des implants dentaires recouverts de phosphate de calcium ont été également proposés.

β-phosphate tricalcique

Le phosphate tricalcique est un matériau poreux produit par compactage d'une poudre de phosphate tricalcique avec de la naphalène. Celle-ci est secondairement extraite, donnant place à une structure poreuse. Le volume de la partie poreuse ainsi créé est approximativement de 36 % avec des porosités variant de 100 à 300 μm. Cette porosité est considérée comme n'étant pas adaptée à une prolifération osseuse complète (^{Cornell et Lane, 1998}). La capacité de résorption de la naphalène est supérieure à celle de l'hydroxyapatite. Dans sa forme en bloc, sa rapide dissolution fait d'elle un mauvais matériau de substitution osseuse.

Les études cliniques ont montré une réduction de profondeur de poche osseuse (^{Louise et al., 1985}) ainsi qu'un gain osseux mesuré par une réentrée chirurgicale à 18 mois, dans une étude non contrôlée (^{Snyder et al., 1984}). Histologiquement, une formation osseuse a été observée autour des particules de β-phosphate tricalcique implantées dans des défauts osseux parodontaux créés chirurgicalement chez le chien (^{Barney et al., 1986}). Dans les défauts parodontaux de l'homme, le β-phosphate tricalcique n'a pas pu provoquer d'ostéogenèse, ni la formation d'un nouveau système d'attache d'après des analyses histologiques à 3 et 8 mois. Toutefois, au bout de 36 à 40 mois, des particules emprisonnées dans un os complètement minéralisé ont été observées (^{Saffar et al., 1990}), suggérant un mécanisme de résorption imprévisible. Pour l'heure, il semble difficile d'affirmer que le β-phosphate tricalcique, utilisé seul, n'est d'aucun bénéfice dans les traitements des défauts osseux parodontaux.

Hydroxyapatites

Les hydroxyapatites existent sous forme dense ou poreuse. L'argument qui joue en leur faveur est que leur structure ressemble à celle de l'hydroxyapatite osseuse de façon plus marquée que pour le β-phosphate tricalcique (^{Yaszemski et al., 1996}).

Hydroxyapatite dense

L'hydroxyapatite, dans sa forme polycristalline dense, est non résorbable ; toutefois une certaine résorption pourrait se produire quand la préparation donne lieu à une formation amorphe ou poreuse (^{Osborn et Newesely, 1980}). Des études cliniques contrôlées bilatérales de sites comblés par rapport à des sites contrôles ont rapporté une amélioration des paramètres cliniques (^{Galgut et al., 1992}) ainsi qu'un comblement du défaut osseux (^{Meffert et al., 1985}). Une étude clinique contrôlée a montré que ces résultats restaient stables à long terme (^{Yukna et al., 1989}). Dans les études animales, une formation osseuse a été décrite autour d'une hydroxyapatite dense lors d'implantations dans des défauts osseux chirurgicaux (^{Gumaer et al., 1986}). Une encapsulation fibreuse, durant la phase précoce de cicatrisation, a également été observée (^{Takeshita et al., 1997}) et aucune ostéo-induction dans des sites ectopiques n'a été décrite (^{Naaman Bou-Abboud et al., 1994}). Aucune nouvelle attache ou cémentogenèse n'a pu être démontrée histologiquement sur des biopsies humaines (^{Ganeles et al., 1986}).

Hydroxyapatite poreuse

L'hydroxyapatite poreuse est obtenue par un processus d'échanges hydrothermiques dans lequel le carbonate de calcium du corail naturel est converti en phosphate de calcium. Il consiste en l'interconnexion de pores (de 100 à 200 μm de diamètre) et l'hydroxyapatite poreuse se présente sous forme de blocs ou de particules. Elle remplit de nombreux critères pour être un substitut osseux fonctionnel, incluant ostéoconductivité (^{fig. 5}) et néo-apposition osseuse en rapport avec la porosité du matériau. Ce n'est pas un matériau ostéo-inducteur (^{Naaman Bou-Abboud et al., 1994}). Dans des études cliniques contrôlées sur des défauts symétriques, les lésions intra-osseuses traitées par hydroxyapatite poreuse montraient un gain d'attache, une réduction de la profondeur de poche et un gain osseux significativement supérieurs à ceux des défauts traités par débridement seul (^{Kenney et al., 1986} et ¹⁹⁸⁸). Les résultats sont comparables à ceux obtenu avec le FDBA, le DFDBA et le corail naturel (^{Mora et Ouhayoun, 1995}). Après réentrée chirurgicale (^{Kenney et al., 1986} ; ^{Stahl et Froum, 1987} ; ^{Carranza et al., 1987}), une néoformation osseuse a été observée mais, dans une étude, l'hydroxyapatite poreuse a semblé retarder la cicatrisation (^{Ouhayoun et al., 1992}). En complément de ces données contradictoires, il convient de préciser que l'hydroxyapatite poreuse est incapable de régénérer une nouvelle attache conjonctive ou une cémentogenèse aussi bien chez l'homme que chez l'animal.

Biomatériaux à base de phosphate de calcium injectable

Des formes injectables de phosphate de calcium ont également été mises au point (^{Brown et al., 1998} ; ^{Gauthier et al., 1999}). Dans une étude clinique contrôlée, le phosphate de calcium, injecté au niveau de défauts parodontaux, a été exfolié chez 11 des 16 patients traités, ce qui suggère qu'il n'y a aucun bénéfice à utiliser un ciment hydroxyapatite, sous forme injectable, comme matériau de comblement pour le traitement des lésions intra-osseuses verticales (^{Brown et al., 1998}). Dans une étude histologique sur des alvéoles d'extraction chez le chien, comblées avec du phosphate de calcium biphasique (BCP) injectable (granules de BCP associés à des dérivés de cellulose hydrophile), la nouvelle formation osseuse a été similaire à celle obtenue au niveau des sites contrôles (^{Gauthier et al., 1999}).

En conclusion, les recherches sur l'utilisation du phosphate de calcium ont donné des résultats cliniques positifs similaires à ceux obtenus avec d'autres matériaux de comblement. Les nouvelles voies de recherche se concentrent sur les formes de biomatériaux résorbables et injectables dont la fabrication ne nécessite pas de hautes températures et, donc, dans lesquelles des molécules ostéoinductrices et/ou des facteurs de croissance pourraient être incorporés.

Corail naturel

Le corail naturel appartient à la famille des porites et est constitué de carbonate de calcium (99 %) sous forme d'aragonite. Son architecture est très similaire à celle de l'os spongieux avec des pores de 100 à 200 μm de diamètre. Bien qu'il dérive du corail comme l'hydroxyapatite poreuse, il ne se transforme pas, comme cette dernière et par un traitement à la chaleur, en une structure chimique différente non résorbable. Il a été décrit comme étant biocompatible et résorbable (^{Guillemin et al., 1987}) ; il est bien toléré par les ostéoblastes et offre une surface pour la colonisation, l'attache et la différenciation cellulaire (^{Sautier et al., 1990}).

Les études contrôlées sur le corail naturel pour le traitement de lésions intra-osseuses ont démontré une réduction de la profondeur de poche, un gain d'attache ainsi qu'un comblement osseux significativement augmentés par rapport au débridement seul (^{Mora et Ouhayoun, 1995} ; ^{Jean et al., 1996} ; ^{Kim et al., 1996}) et similaires à ceux obtenus avec de l'hydroxyapatite poreuse (^{Mora et Ouhayoun, 1995}). Un suivi pendant 5 ans de 16 patients traités avec du corail pour des défauts intra-osseux a donné des résultats favorables à long terme au niveau des paramètres cliniques, suggérant un effet bénéfique du corail dans le traitement et la gestion cliniques, toujours à long terme, des lésions intra-osseuses (^{Yukna et Yukna, 1998}).

Des études expérimentales ont montré que le corail naturel était hautement ostéoconducteur (^{fig. 6} et ⁷). Une étude histologique chez le chien a également prouvé que des résections d'os longs comblés avec du corail se vascularisaient rapidement : celui-ci a été progressivement résorbé par des cellules de type ostéoclaste et remplacé par un os nouvellement formé (^{Guillemin et al., 1987}). Cette résorption graduelle dépend de la taille des particules, du site d'implantation et du type d'animal de laboratoire (^{Gross et al., 1990} ; ^{Ouhayoun et al., 1992} ; ^{Irigaray et al., 1993} ; ^{Roudier et al., 1995} ; ^{Moon et al., 1996}). Chez l'homme, dans les défauts parodontaux, il semble plus probable que la totale résorption du corail et la néoformation osseuse apparaissent au bout de 8 à 10 mois (^{fig. 8a}, ^8b et ^8c). Aucune encapsulation fibreuse n'a été observée avec des techniques d'élargissement de crête alvéolaire par greffe de corail chez l'homme (^{Piattelli et al., 1997}). Toutefois, implanté dans des sites ectopiques, le corail ne peut induire de formation osseuse, ce qui démontre l'absence de son potentiel ostéo-inducteur (^{Naaman Bou-Abboud et al., 1994}). Par ailleurs, le type de réparation parodontale obtenue après comblement au corail est inconnu en l'absence d'études histologiques chez l'homme.

Bioverres

Les bioverres sont des matériaux de type silicate qui peuvent se lier à des composants tels Na₂O, CaO, K₂O, P₂O₅ NaO₂ ZnO et NiO. A ce jour, deux types de bioverres sont commercialisés : Perioglass^® et Biogran^®. Nous avons regroupé les résultats des études les concernant. Ils ne sont pas résorbables sous forme de bloc et lentement résorbables sous forme de particules. Les bioverres peuvent subir des translocations ioniques. Par conséquent, ils peuvent échanger des ions ou des groupes moléculaires avec les fluides biologiques (^{Hench, 1991}). Ils forment une couche d'apatite carbonatée inorganique à leur surface (^{Rehman et al., 1998}). Cette propriété peut leur permettre d'adhérer chimiquement à l'os. Leur faiblesse inhérente limite leur utilisation à des sites non soumis à des charges. Ils sont considérés comme étant hémostatiques et faciles à manipuler (^{Shapoff et al., 1997}). Les bioverres pourraient avoir des applications cliniques, dans leur forme dense, en tant que matériaux de substitution dans des sites non soumis à des charges, comme les augmentations de crêtes (^{Stanley et al., 1997} ; ^{Yilmaz et al., 1998}) et, sous forme de granules, dans le traitement des défauts parodontaux. Récemment, des implants dentaires recouverts de bioverres ont également été proposés. Des études in vitro ont montré que les bioverres procuraient un environnement favorable à la prolifération et à la fonction des ostéoblastes.

Dans une étude clinique contrôlée avec réentrée à 12 mois, des défauts intra-osseux avec un bioverre ont montré que les paramètres cliniques s'étaient significativement améliorés par rapport à ceux traités par chirurgie de débridement seule (^{Froum et al., 1998}). ^{Zamet et al. (1997)} ont décrit l'utilisation de bioverres dans le traitement de défauts osseux. Ils ont observé une augmentation significative de la densité radiographique et du volume osseux, bien qu'il n'y ait pas eu d'amélioration des paramètres cliniques. Dans une étude clinique contrôlée avec réentrée chirurgicale entre 9 et 13 mois, ^{Ong et al. (1998)} n'ont pu trouver de différence statistique entre les groupes traités par bioverre ou chirurgie de débridement pour chacun des paramètres mesurés. Dans une autre étude récente, les bioverres donnaient des résultats comparables au DFDBA, ce qui se traduisait par un gain d'attache clinique, une réduction de la profondeur de poche et un comblement osseux (^{Lovelace et al., 1998}).

Dans les études animales, la formation osseuse autour des particules de bioverre à l'intérieur des défauts créés chirurgicalement a été étudiée histologiquement (^{Johnson et al., 1997}). Dans une étude récente, ^{Wheeler et al. (1998)} ont mesuré la formation osseuse à l'intérieur des défauts comblés par un bioverre et ont constaté qu'elle était plus importante (de 90 à 710 μm) que celle obtenue avec des particules de taille plus étroite (de 300 à 355 μm), ce qui laisse à penser que la taille des particules dans ce processus joue un rôle. ^{Fetner et al. (1994)} ont montré que les bioverres induisaient la production d'un nouveau cément sur des défauts créés chirurgicalement. Chez l'homme, le type de réparation ou de régénération parodontales est inconnu puisqu'il n'existe aucune étude histologique sur ce point.

Les données disponibles étant insuffisantes, des études complémentaires cliniques et histologiques sont nécessaires pour clarifier le rôle des bioverres. Les nouvelles voies de recherche incluent la mise au point de bioverres dont la résorption in vivo est mieux maîtrisée quand ils sont utilisés comme matériaux de comblement osseux, ainsi qu'un contrôle moléculaire des taux de relargage d'espèces chimiques solubles. D'autres recherches sont orientées vers l'optimisation de la formation d'un environnement favorable aux cellules ostéoblastiques (^{Hench, 1998})

Polymères

Le polymère PMMA (poly-methyl-methacrylate) et différents polyesters aliphatiques sont les principaux polymères utilisés comme matériaux de substitution osseuse. Les avantages de tels matériaux non biologiques résident dans la possibilité de contrôler des aspects de leur trame, dans l'absence de risque immunologique et dans leur excellente biocompatibilité. Le polymère PMMA, qui est non résorbable, est formé par la combinaison de polyméthylméthacrylate et de polyhydroxyéthyl et est recouvert d'hydroxyde de calcium. Sa biocompatibilité a été démontrée par des études in vitro qui ont prouvé que des fibroblastes pouvaient rapidement se fixer à lui (^{Kamen, 1989}). Dans des études cliniques contrôlées, un gain osseux significatif a été observé après qu'il a été implanté dans des défauts intra-osseux parodontaux ou dans des lésions de furcation de Classe II (^{Yukna, 1990} ; ^{Yukna, 1994a} ; ^{Yukna, 1994b} ; ^{Yukna, 1994c}). Des résultats similaires ont été observés au cours d'une évaluation clinique sur 6 ans d'un composite micro-poreux de PMMA, PHEMA (poly-hydroxy-ethyl-methacrylate) et d'hydroxyde de calcium utilisé dans des lésions de furcation de Classe II (^{Yukna et Yukna, 1997}). Toutefois, ces résultats demandent à être confirmés. Par ailleurs, selon différentes études histologiques, ce matériel ne peut provoquer la formation d'une nouvelle attache au niveau des défauts parodontaux (^{Plotzke et al., 1993} ; ^{Stahl et al.,1990}). Qui plus est, de nombreux chercheurs semblent sceptiques et pensent que le PMMA non résorbable peut même empêcher une cicatrisation normale.

Les polyesters aliphatiques englobent une large famille de polymères résorbables. Ils possèdent deux propriétés intéressantes : la grande flexibilité de leur configuration et la biodégradation (^{Yaszemski et al., 1996}). Les plus couramment utilisés sont les polymères acides polylactiques et glycoliques. Leurs caractéristiques de biodégradation sont variables, dépendantes de leur synthèse. De nombreux rapports indiquent leur bonne biocompatibilité. Peu d'études les ont utilisés comme matériaux de substitution osseuse (^{Meadows et al., 1993}). Ils ne semblent pas être adaptés à l'ostéoconduction dans le cadre d'un comblement osseux. Actuellement, ils sont largement utilisés comme membranes résorbables pour la régénération tissulaire guidée (^{Caffesse et al., 1994}), comme liens pour d'autres matériaux ou comme systèmes de libération de BMP et/ou de cellules ostéogéniques (^{Boyan et al., 1999}).

Avancées récentes et orientations de la recherche sur les substituts osseux

Substituts osseux dans l'ingénierie des tissus osseux et parodontaux

La discipline émergente de l'ingénierie tissulaire utilise les principes de la biologie moléculaire du développement pour reconstruire des parties du corps humain et restaurer son bon fonctionnement. Pour parvenir à une bonne ingénierie des tissus (incluant l'os et le parodonte), il faut 3 ingrédients principaux : les facteurs régulateurs/inducteurs, les cellules souches et la matrice extracellulaire (^{Ripamonti et Reddi, 1997}). Les molécules régulatrices/inductrices, telles que les facteurs de croissance de type IGF (insulin growth factor), PDGF (platelet derived growth factor) et FGF (fibroblast growth factor), les cytokines et les BMP, notamment 2, 4 et 7 (cette dernière étant également appelée osteogenic protein 1 ou OP1), jouent un rôle important dans le développement et la cicatrisation des tissus osseux et parodontaux (^{Mundy, 1996} ; ^{MacNeil et Somerman, 1999}). Les BMP ont fait l'objet d'une attention toute particulière en raison de leur utilisation potentielle dans la régénération des tissus minéralisés, y compris des tissus parodontaux. Ce sont les seuls facteurs de croissance que l'on sait capables de provoquer une formation osseuse dans un site ectopique en induisant la différenciation de cellules mésenchymateuses. L'induction osseuse et la différenciation ostéoblastique sont également contrôlées par le contexte (micro-environnement/matrice extra-cellulaire) qui peut être dupliqué par des biomatériaux biomimétiques tels que les collagènes, l'hydroxyapatite, les protéoglycanes et les protéines d'adhésion (^{Reddi, 1998}). Les protéines dérivant de la matrice amélaire ont également été utilisées pour régénérer les tissus parodontaux (^{Heijl et al., 1997}).

Les recherches actuelles sur les matériaux de substitution osseuse sont axées sur les composites possédant des propriétés à la fois ostéoinductrices ou ostéogéniques et ostéoconductrices. De nombreuses combinaisons de biomatériaux/facteurs biologiques tel le collagène (^{Hollinger et al., 1996}), de peptides d'adhésion (^{Yukna et al., 1998}), de facteurs de croissance et de différenciation ont été testées. Le DFDBA (^{Schwartz et al., 1998a} ; ^{Schwartz et al., 1998b}) ainsi que des matériaux alloplastiques ont été utilisés comme systèmes à libération de facteurs de croissance et de BMP (^{Dard, 1997}) ou de fragments d'ADN codant pour ces protéines (^{Goldstein et Bonadio, 1998}). Les matériaux de substitution poreux employés comme vecteurs de cellules possédant un potentiel ostéoblastique (^{Bruder et al., 1998a} ; ^{Bruder et al., 1998b} ; ^{Peter et al., 1998}) sont aussi intéressants dans le cadre de l'ingénierie tissulaire.

Substituts osseux vecteurs des molécules bioactives

Les céramiques de phosphate de calcium, le corail naturel, le collagène, les polymères et la matrice osseuse humaine ou bovine déminéralisée ont été testés pour leur capacité à favoriser l'induction, par des BMP, d'une régénération osseuse et/ou parodontale (^{Sigurdsson et al., 1996} ; ^{Dard, 1997} ; ^{Schwartz et al., 1998a} ; ^{Schwartz et al., 1998b} ; ^{Arnaud et al., 1999} ; ^{Boyan et al., 1999}). La nature du substitut en tant que vecteur peut compromettre la capacité de rhBMP2 à régénérer conjointement l'os alvéolaire et l'attache parodontale (^{Sigurdsson et al., 1996}). La géométrie ainsi que les caractéristiques de surface du vecteur ont également été identifiées comme étant d'une importance critique dans le phénomène d'induction osseuse par les BMP (^{Ripamonti et Reddi, 1997}). La matrice collagénique de l'os a été étudiée en présence d'hydroxyapatite, de β-phosphate tricalcique, de PMMA et de bioverres, qui ont été implantés, seuls ou en combinaison, avec du BMP3. Les résultats révèlent qu'une néoformation osseuse ne peut se produire que dans la combinaison collagène-BMP3 (^{Mont et al., 1998}). Toutefois, l'utilisation de collagène est limitée par son manque de résistance mécanique et son potentiel antigénique. Néanmoins, la plus importante fonction d'un vecteur résulte dans le déclenchement d'une ostéo-induction maximale, en présence de doses relativement faibles de BMP.

Au niveau des défauts intra-oraux expérimentaux chez l'animal, des éponges de collagène, des polymères et du DFDB ont été utilisés comme vecteurs de BMP. Les BMP associées à une matrice collagénique, qui leur sert de vecteur, induisent une régénération du cément ainsi que de l'os alvéolaire dans des lésions de furcation créées chirurgicalement chez le primate (^{Ripamonti et Reddi, 1997}). rhOP1 associé à une matrice collagénique a également permis d'obtenir des résultats dans des augmentations de sinus chez des primates (^{Margolin et al., 1998}). L'utilisation de rhBMP2 avec des éponges de PLGA (acide polylactique acide polyglycolique co-polymère) a induit une régénération parodontale dans des défauts osseux créés à l'aide de ligatures chez le chien (^{Kinoshita et al., 1997}). Le DFDB peut également être utilisé comme un vecteur valable du rhBMP2 (^{Schwartz et al., 1998a} ; ^{Schwartz et al., 1998b}). Dans une récente étude clinique chez l'homme, rhOP1 associé à un vecteur de collagène de type 1 a montré une néoformation osseuse au niveau d'un défaut fibulaire de taille critique (^{Geesink et al., 1999}).

En résumé, les résultats expérimentaux ont montré qu'il est possible d'associer des protéines ostéoinductrices à des matériaux vecteurs afin d'obtenir des biomatériaux composites « ostéo-inducteurs ». Toutefois, des recherches complémentaires sont nécessaires pour mettre au point des vecteurs également capables de contrôler le relargage d'une quantité adéquate de facteurs inducteurs.

Substituts osseux vecteurs des gènes

En chirurgie orthopédique, une nouvelle approche pour traiter des défauts osseux par libération de molécules ostéoactives a été proposée. La méthode consiste à libérer des fragments d'ADN codant pour des facteurs de croissance ostéogéniques par l'intermédiaire d'une matrice tridimensionnelle ou de la transplantation de cellules capables d'exprimer ces molécules au sein de la région greffée. Cela donne la possibilité de délivrer des facteurs ostéorégulateurs sous une forme plus biologique que celle obtenue par l'application exogène de protéines recombinantes (^{Niyibizi et al., 1998}). La capacité des polymères composés à partir d'acide polyglycologique-lactique à former une matrice structurelle pour des fragments d'ADN codant pour BMP4 ou pour un fragment d'ADN codant pour l'hormone parathyroïdienne (^{Goldstein et Bonadio, 1998}) dans la cicatrisation de fractures a été testée. De plus, des cubes de céramique ont été utilisés comme vecteurs de cellules transfectées dans lesquelles ont été incorporé ex vivo de l'ADNc codant pour la BMP2 (^{Lierberman et al., 1998}). Bien qu'encourageants, les résultats obtenus restent préliminaires et des recherches complémentaires sur la biologie de la cicatrisation osseuse et le rôle des biomatéraux utilisés comme vecteurs de gènes sont nécessaires.

Substituts osseux vecteurs de cellules ostéo-progénitrices : biomatériaux hybrides

Afin d'obtenir une régénération osseuse, il est indispensable d'avoir une quantité suffisante de cellules ostéoprogénitrices qui assurent la différenciation ostéoblastique et une activité métabolique optimale. Par conséquent, une autre approche de la régénération osseuse propose actuellement la libération de cellules ostéogéniques directement au sein du site à traiter (^{Caplan, 1997}). Les données biologiques montrent que des cellules souches pluripotentes de la moelle (^{Caplan, 1997}) ou des cellules vasculaires stromales issues de tissus extramédullaires peuvent exprimer des marqueurs phénotypiques ostéoblastiques sous l'influence de facteurs ostéo-inducteurs (^{Lecoeur et al., 1997}). En conséquence, ces cellules peuvent être chargées sur un matériau avant l'implantation ou bien cultivées in vitro durant une certaine période avant l'implantation. Une néoformation osseuse a été obtenue en utilisant des cultures de cellules stromales de la moelle associées à une hydroxyapatite poreuse (^{Yoshikawa et al., 1996}) ou encore à une poudre d'hydroxyapatite/de céramique tricalcique (^{Krebsbach et al., 1997}). Toutefois, des problèmes persistent, notamment celui du faible nombre de cellules ostéogéniques de la moelle ainsi que celui de la longueur du délai précédant l'apparition d'un phénotype ostéoblastique des cellules cultivées in vitro.

Afin de perfectionner les vecteurs des cellules ostéoprogénitrices, les matériaux alloplastiques qui imitent la morphologie naturelle de l'os ont été étudiés. La forme et le choix d'un vecteur idéal pour les cellules sont fondés sur de nombreux critères. Celui-ci doit permettre l'ensemencement et l'attache uniformes des cellules, une revascularisation rapide, il doit être résorbé et remplacé par un os néoformé, favoriser l'ostéoconduction de l'os hôte par l'os néoformé et être facile à utiliser en clinique (^{Bruder et al., 1998a} ; ^{Bruder et al., 1998b}). Par exemple, l'hydroxyapatite, dont la structure poreuse est entièrement interconnectée, semble mieux convenir que l'hydroxyapatite dense et que le β-phosphate tricalcique (^{Bruder et al., 1998a} ; ^{Bruder et al., 1998b} ; ^{Caplan, 1997}). Le corail naturel, qui a la même structure poreuse et est résorbable, pourrait également être un bon vecteur de cellules. Sinon, les hybrides polymères-cellules peuvent être facilement façonnés aux dimensions exactes du défaut osseux (^{Peter et al., 1998}). De façon intéressante, les acides poly-L-lactique, polyglycolique et poly-lacticoglycolique peuvent être produits sous forme de mousse tridimensionnelle possédant une porosité contrôlée. En conséquence, ils peuvent faciliter l'adhésion et la transplantation cellulaire. De plus, les polymères peuvent être assemblés en différentes formes et associés à des facteurs de croissance ou à d'autres composants pour créer des systèmes de libération multiphasiques pour des agents ostéopromoteurs.

Conclusion

La variété de matériaux de substitution osseuse, testés pour leur capacité à provoquer une cicatrisation osseuse et parodontale, évoquée dans cet article, démontre le rôle actuel que jouent les substituts osseux en chirurgie orale et parodontale. D'un point de vue clinique, les matériaux issus de dérivés osseux ainsi que les matériaux alloplastiques permettent une amélioration des paramètres cliniques supérieure à celle obtenue avec la chirurgie de débridement seule. D'un point de vue histologique, la régénération parodontale chez l'homme n'a pu être décrite qu'avec l'utilisation de DFDBA. Toutefois, une grande variation au niveau de son pouvoir ostéo-inducteur existe et il semble qu'elle soit « banque » et « donneur » dépendante. Des propriétés ostéoconductrices ont été décrites pour les matériaux osseux dérivés d'os bovin ainsi que pour différents matériaux alloplastiques (hydroxyapatite poreuse, corail naturel, bioverres) mais, histologiquement, aucune information concernant la régénération parodontale n'est disponible à ce jour. En ce qui concerne les matériaux alloplastiques, l'absence de réaction immunologique et de risque de transmission de maladies ainsi que leur biocompatibilité sont les principaux points en leur faveur. Les réponses biologiques, telles que l'apposition osseuse sur le matériau et la résorption sont très importantes dans leur application clinique, sans toutefois que des conclusions définitives puissent expliquer leurs mécanismes. La recherche actuelle dans le domaine des substituts osseux est axée sur les matériaux composites ayant des propriétés à la fois ostéoconductrices et/ou ostéogéniques et ostéoinductrices.

* Les auteurs remercient les Drs D. Etienne, G. Guillemin et M.H. Sawaf pour leurs réflexions critiques et les discussions enrichissantes qu'ils ont eues ensemble lors de la préparation de cet article.

Demande de tirés à part :

Fani ANAGNOSTOU, Faculté de Chirurgie dentaire Paris-VII, Service d'odontologie Garancière-Hôtel-dieu, Unité de parodontologie, 5, rue Garancière, 75005 PARIS, FRANCE. E-mail:fanagnostou@hotmail.com

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