LES AGENTS TRANSMISSIBLES NON CONVENTIONNELS : MISE AU POINT SUR LES IMPLICATIONS EN PARODONTIE

Introduction

La maladie de Creutzfeld-Jakob (MCJ) est une maladie neurodégénérative principalement caractérisée par une démence et des signes neurologiques associés, évoluant en quelques mois vers un état grabataire et le décès (^{Dormont, 2000a}). On en distingue 4 formes : la MCJ sporadique, la MCJ génétique, la MCJ iatrogène et le nouveau variant de la MCJ. Les prions, ou agents transmissibles non conventionnels (ATNC), sont impliqués dans le déterminisme de ces différentes formes. Ces agents infectieux encore imparfaitement connus sont remarquables par leur exceptionnelle résistance à la plupart des procédés courants d'inactivation chimique et physique (^{Dormont, 2000b}). L'émergence de ce nouveau type d'agents infectieux a des conséquences dans l'exercice du parodontiste, d'une part dans le traitement du matériel et, d'autre part, dans l'utilisation des produits d'origine biologique.

LES PRIONS, UNE NOUVELLE CLASSE D'AGENTS INFECTIEUX

Les agents transmissibles non conventionnels, encore appelés prions, sont à l'origine des encéphalopathies subaiguës spongiformes transmissibles (ESST), maladies neurologiques d'évolution toujours fatale touchant aussi bien l'homme que l'animal (ovins, caprins, bovins, ruminants sauvages, chats) (^{Dormont, 2000a}).

Les ESST ont des caractéristiques histopathologiques propres : les lésions sont exclusivement localisées dans le système nerveux central, elles sont toujours d'allure dégénérative, sans œdème cérébral, ni infiltrat macrophagique ou lymphocytaire massif, ni démyélinisation. Sur le plan biochimique, la seule anomalie détectable et spécifique est l'accumulation d'une forme anormale d'une protéine de l'hôte, la PrP (protéine du prion) (^{Dormont, 2001}). Cette protéine de 253 acides aminés est majoritairement exprimée, sur la face externe de la membrane cellulaire, par les neurones chez l'individu normal. Chez l'individu infecté, elle devient partiellement résistante aux enzymes protéolytiques et échappe au catabolisme cellulaire : on parlera de PrP^res. Cette acquisition de résistance aux protéases n'est pas liée à une modification de la séquence primaire en acides aminés mais, plus probablement, à l'adoption d'une conformation pathologique stable ; le mécanisme de l'accumulation de la protéine pathologique est post-transcriptionnel (^{Prusiner, 1998}).

La caractéristique principale des prions est leur très grande résistance aux procédés d'inactivation, ce qui pose des problèmes majeurs en termes de prévention de leur dissémination lors des actes médicaux et chirurgicaux (^{Alpérovitch, 2000}).

LES ESST HUMAINES

Il s'agit du Kuru, du syndrome de Gerstmann-Sträussler-Sheinker, de l'insomnie fatale familiale et de la maladie de Creutzfeld-Jakob, cette dernière étant la plus fréquente. On en distingue quatre formes :

- la MCJ sporadique, qui représente de 85 à 90 % des cas. Bien qu'étant la plus fréquente des quatre formes, c'est une maladie très rare. Son incidence se situe autour de 1,5 cas par million d'habitants (environ 85 cas certains et probables en France) (^{Alpérovitch, 2000}). La maladie touche généralement des patients autour de la soixantaine. Après une très longue période d'incubation (plusieurs dizaines d'années), elle se manifeste comme une démence d'évolution rapide, subaiguë, en trois stades. Le début est marqué par des troubles du caractère et du sommeil, des difficultés mnésiques et de l'attention. La phase d'état se caractérise par l'apparition de signes neurologiques : incoordination motrice (ataxie cérébelleuse), signes pyramidaux et extrapyramidaux. Très évocatrice est l'apparition de myoclonies diffuses arythmiques intéressant les membres et la face. S'y associent très fréquemment des épisodes de confusion, de délire ou d'hallucinations. Au bout de 3 à 6 mois, le patient est grabataire, les myoclonies deviennent diffuses, leur amplitude s'accentue et un état comateux survient précédant la mort de 1 mois environ ;

- la MCJ familiale (de 5 à 15 % des cas), dont le tableau clinique est voisin de celui de la forme sporadique, s'en distingue notamment par le début à un âge plus jeune (34-55 ans) et par une durée d'évolution plus longue. Cette forme est associée à une mutation du gène codant la protéine du prion. La maladie est de type autosomal dominant ;

- la MCJ iatrogène, pour laquelle plusieurs cas de contamination interhumaine ont été rapportés. Il s'agit de contaminations faisant suite à des interventions neurochirurgicales, à des greffes de cornée ou de dure-mère ou à l'administration répétée d'hormones de croissance ou de gonadotrophines obtenues à partir d'hypophyses humaines. Toutes ces transmissions accidentelles ont en commun un point : il s'agissait toujours de l'implantation de matériel d'origine cérébrale ou oculaire. Jamais, à ce jour, l'utilisation d'autres tissus n'a entraîné l'apparition d'encéphalopathie subaiguë spongiforme chez le receveur. Par ailleurs, aucune transmission post-transfusionnelle ou liée à l'utilisation de produits dérivés du plasma n'a été documentée à ce jour (^{Dormont, 2001}) ;

- le nouveau variant de la MCJ (nvMCJ), qui a été décrite en 1996 chez 10 patients britanniques de moins de 40 ans. Elle est liée à la contamination de l'homme par l'agent de l'encéphalopathie spongiforme bovine. Elle se distingue de la MCJ par son évolution clinique, l'aspect clinique des lésions neuropathologiques et l'absence de facteurs génétiques ou iatrogènes. Sur le plan clinique, cette forme de MCJ s'accompagne d'une phase de début essentiellement psychiatrique et d'une durée relativement longue (14 mois en moyenne) (^{Porter et al., 2000}). A ce jour, 110 cas de nvMCJ ont été décrits (106 en Grande-Bretagne, 1 en République d'Irlande et 3 en France) (^{Dormont, 2001}).

Les risques induits par le nvMCJ en santé publique sont en théorie plus importants que ceux liés à la MCJ classique : alors que l'infectiosité dans les formes classiques est essentiellement liée au système nerveux central, on constate dans le nvMCJ une infectiosité périphérique dans les amygdales, l'appendice, la rate et les ganglions lymphoïdes. Ces données imposent donc de reconsidérer la sécurité des greffes, des médicaments d'origine biologique, de la transfusion et des actes médico-chirurgicaux invasifs.

Le diagnostic de MCJ est évoqué devant toute démence d'aggravation rapide, surtout lorsqu'elle est accompagnée de signes neurologiques. Les paramètres biologiques standard sont normaux. Toutefois, la détection de la protéine 14-3-3 (témoin d'une mort cellulaire rapide) dans le liquide céphalorachidien peut constituer un élément d'aide au diagnostic. Celui de certitude n'est obtenu que par l'examen neuropathologique. Il faut également signaler la présence constante de la PrP^res au niveau des amygdales dans les cas de nvMCJ, ce qui suggère d'avoir recours à la biopsie de ces formations lymphoïdes pour son diagnostic ante mortem (^{Hill et al., 1999}).

LA MCJ ET L'EXERCICE ODONTOLOGIQUE

L'analyse du risque iatrogène lié aux ATNC au travers des actes odontologiques se fonde sur l'étude des données épidémiologiques et sur les résultats de l'expérimentation.

Les données expérimentales

^Adams ont mis en évidence, chez des souris, une astrocytose (lésions cérébrales observées lors des ESST) après injection intrapéritonéale de 5 mg de tissu gingival provenant de souris expérimentalement infectées par l'agent de la scrapie (tremblante du mouton). Cependant, ils n'ont pu transmettre l'agent lui-même en réalisant des traumatismes gingivaux sur des souris saines à l'aide de fraises préalablement utilisées sur des souris infectées. Dans une autre étude, l'injection intracérébrale de prélèvements gingivaux obtenus à partir de souris infectées par le même agent a provoqué la mort de 3/31 souris (^{Carp, 1982}). Par ailleurs, chez des hamsters qui avaient été infectés par injection intrapéritonéale d'un type de prion, l'agent infectieux a été mis en évidence au niveau de la pulpe dentaire et de la gencive. L'infectiosité de ces tissus était toutefois considérablement plus faible que celle des échantillons prélevés dans le cerveau ou dans les ganglions du nerf trigéminal. Dans une expérience inverse, qui a consisté à injecter des quantités importantes du même agent infectieux dans la pulpe dentaire de hamsters sains, l'ensemble des 6 animaux a été atteint de scrapie (^{Ingrosso et al., 1999}). Si ces résultats expérimentaux montrent que la gencive et la pulpe dentaire sont, dans les conditions expérimentales, des tissus potentiellement infectieux, l'extrapolation à l'homme de ces observations n'a pas pu être établie. Ainsi, l'analyse d'échantillons de tissus pulpaires prélevés sur 8 malades souffrant de MCJ sporadique n'a pas permis de retrouver la forme mutée du prion (^{Blanquet-Grossard et al., 2000}).

Les données épidémiologiques

Dans une étude cas-témoins réalisée auprès de 241 patients atteints de MCJ, ^Collins ont mis en évidence une corrélation significative entre la survenue de MCJ et des antécédents d'interventions chirurgicales. Cependant, aucun risque significatif associé à des antécédents de transfusion sanguine, de transplantation d'organe ou de soins dentaires majeurs n'a pu être démontré. Par conséquent, sur la base des données actuellement disponibles, il n'est pas possible d'exclure complètement le risque de transmission de la MCJ lors de soins dentaires, notamment lors de traitements parodontaux. Ce risque devrait toutefois être faible.

LES PRÉCAUTIONS À OBSERVER POUR RÉDUIRE LES RISQUES DE TRANSMISSION DES ATNC LORS DES SOINS

La prévention du risque iatrogène lié aux ATNC s'articule autour de deux axes : le traitement du matériel réutilisable et l'utilisation de produits d'origine biologique.

Le traitement du matériel réutilisable

La circulaire DGS/DH n° 138 du 14 mars 2001, tenant compte du risque iatrogène potentiel lié à l'agent du nvMCJ, préconise la mise en œuvre en routine du plus haut niveau de précaution compatible avec les dispositifs médicaux. Une nouvelle évaluation des niveaux de risque est proposée tenant compte des antécédents du patient et de l'acte à réaliser. Le niveau de risque des patients se divise en 3 catégories avec :

- les patients sans caractéristiques particulières ;

- les patients présentant des facteurs de risque individuels d'ESST classique, notamment : des antécédents de traitement par hormone de croissance extractive, des antécédents, dans la famille génétique, d'un cas d'ESST liée à une mutation du gène codant pour la PrP^res, des antécédents d'intervention chirurgicale avec ouverture de la dure-mère, en particulier d'intervention neurochirurgicale ou d'exploration cérébrale invasive, à l'exception des interventions réalisées en France à partir du 1^er janvier 1995 ;

- les patients suspects ou atteints. Le diagnostic d'ESST doit être suspecté sur la présence, d'apparition récente et d'évolution progressive sans rémission, d'au moins un signe clinique neurologique associé à des troubles intellectuels ou psychiatriques et après élimination de toute autre cause. Le diagnostic ne peut être confirmé que sur les résultats d'un examen neuropathologique.

Le niveau de risque de l'acte dépend des tissus concernés par l'acte et de la nature de celui-ci. Les tissus considérés comme infectieux sont, par ordre décroissant d'infectiosité :

- le système nerveux central (y compris l'hypophyse, la dure-mère et le liquide céphalorachidien) ;

- l'œil et le nerf optique ;

- les formations lymphoïdes organisées (rate, ganglions lymphatiques, amygdales, appendice, plaques de Peyer).

L'OMS indique que des précautions particulières peuvent se justifier lors des actes dentaires majeurs concernant le tissu neurovasculaire chez des patients atteints ou suspects d'ESST.

Par ailleurs, un acte est considéré à risque lorsque le ou les dispositifs médicaux utilisés pour le réaliser entrent en contact avec des tissus considérés comme infectieux, soit par effraction soit par contact prolongé (durée supérieure à 1 heure). La circulaire déjà citée propose un classement des procédés et procédures d'inactivation des ATNC par groupes d'efficacité croissante qui est résumé dans le ^{tableau I} .

Le choix du procédé d'inactivation des ATNC est fonction du niveau de risque déterminé par la nature de l'acte et des antécédents du patient. La procédure du groupe III est recommandée pour le traitement du matériel recyclable utilisé lors d'un acte à risque pour tout patient sans caractéristiques particulières. Pour le traitement du matériel en contact avec les tissus considérés comme infectieux (système nerveux central, œil et nerf optique), la procédure de type IV est recommandée. Pour tout acte, à risque ou non, comportant un contact avec les tissus considérés comme infectieux chez des patients suspects de MCJ, le matériel est séquestré, après deux nettoyages successifs, afin d'éviter le séchage des souillures qui compromettrait tout traitement ultérieur éventuel. Les dispositifs médicaux séquestrés doivent être identifiés et une organisation mise en place pour assurer qu'ils ne pourront pas être remis en circulation accidentellement. L'incinération du matériel est préconisée si le diagnostic de MCJ est confirmé, incinération qui s'effectue à une température supérieure à 800 °C avec combustion ou pyrolyse.

Dans tous les cas, le traitement du matériel doit comporter une étape de nettoyage préalable où l'utilisation de tout produit contenant un aldéhyde est formellement proscrite en raison de la capacité de ce type de produit à fixer les protéines. L'étape de stérilisation est destinée à détruire les agents conventionnels ; elle sera réalisée en même temps que l'étape d'inactivation des ATNC si le procédé d'inactivation choisi est l'autoclavage à 134 °C pendant 18 minutes. La transposition de ces différentes recommandations au domaine de la parodontie et des autres disciplines odontologiques permet d'établir l'arbre décisionnel présenté à la ^{figure 1} .

L'utilisation de produits d'origine animale

L'utilisation de produits d'origine animale est également une source potentielle de contamination iatrogène par les ATNC même si aucun cas documenté de transmission lors de leur emploi n'a été rapporté à ce jour. La sécurité microbiologique de ces produits utilisés à des fins médicales a fait l'objet de la publication de plusieurs textes réglementaires.

L'arrêté du 3 mai 1996 indique que les dispositifs médicaux dans la fabrication desquels entrent des produits d'origine bovine ne peuvent être mis sur le marché que s'ils ont préalablement obtenu l'avis favorable du groupe d'experts sur la sécurité microbiologique des dispositifs médicaux. La lettre circulaire n° 978621 du 23 octobre 1997 comporte la liste des dispositifs médicaux incorporant des produits d'origine bovine pour lesquels le groupe d'experts a émis un avis favorable quant à leur sécurité microbiologique. Au sein de cette liste figurent de nombreux substituts osseux, des produits hémostatiques et des membranes destinées aux techniques de régénération guidée. Il est à noter que les produits bénéficiant d'une autorisation de mise sur le marché (AMM) en cours de validité n'entrent pas dans le champ de l'arrêté du ^{3 mai 1996}. L'arrêté du ^{25 février 1998} élargit les décisions du précédent à tous les produits d'origine animale. La dernière mise à jour des listes des dispositifs médicaux dans la fabrication desquels sont utilisés des produits d'origine animale date du 11 décembre 2001. Ces listes peuvent être consultées sur le site de l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (AFSSAPS) (http://afssaps.sante.fr). Par ailleurs, la décision du 11 avril 2001 de l'AFSSAPS interdit la fabrication, la mise sur le marché, la distribution, l'importation, l'exportation et l'utilisation des sutures chirurgicales fabriquées à partir d'intestins de bovins, d'ovins ou de caprins à usage humain et dénommées usuellement catguts.

Conclusion

Les accidents de contamination observés lors de certains actes médico-chirurgicaux, l'apparition de l'encéphalopathie spongiforme bovine et la démonstration du passage de l'agent bovin à l'homme rappellent que les ATNC sont transmissibles et qu'ils doivent être intégrés dans l'évaluation des risques liés à la réalisation d'actes invasifs et à l'utilisation des produits d'origine biologique dans le cadre de l'exercice odontologique, notamment en parodontie. Ces faits imposent une vigilance stricte quant à l'application des principes du contrôle du risque infectieux où la stérilisation par autoclavage à 134 °C pendant 18 minutes devient la norme imposée. Par ailleurs, l'utilisation de produits d'origine biologique dans notre exercice doit tenir compte du rapport bénéfice/risque pour le patient. Le recours à d'autres solutions thérapeutiques devrait être privilégié, surtout lorsque l'efficacité de ces produits n'est pas clairement établie.

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