Influences génétiques dans la pathogénie des maladies parodontales destructrices. implication diagnostiques

Introduction

La maladie parodontale (gingivite et parodontite) est provoquée par la plaque microbienne qui s'accumule dans la région du sillon gingivo-dentaire. La gingivite pourra se transformer, chez de nombreux malades, en parodontite mais cette évolution dépend de la réponse de l'hôte qui, à son tour, dépend dans une certaine mesure de l'immunité acquise mais est déterminée de façon prédominante par le schéma génétique du malade. Chaque individu répond différemment à son environnement, et ceci en fonction de ses gènes qui peuvent produire des variations dans les structures tissulaires et dans les réponses aux anticorps, ou encore de la sécrétion de médiateurs de l'inflammation. Les facteurs génétiques considérés comme ayant une influence sur la réponse de l'hôte et pour lesquels une relation avec la maladie parodontale a été établie appartiennent à 2 grandes catégories : la première comporte les facteurs génétiques évidents qui entraînent des maladies génétiques déclarées telles que le syndrome de Papillon-Lefèvre (SPL) et le déficit d'adhésion leucocytaire (DAL) et au cours desquelles des manifestations parodontales apparaissent ; la seconde comprend les facteurs génétiques plus discrets qui n'affectent pas de façon perceptible l'état général du sujet mais le prédisposent, néanmoins, à la maladie parodontale. Bien que la preuve d'un scénario relevant de la deuxième hypothèse soit actuellement embryonnaire et difficile à apporter, ces aspects génétiques de la maladie sont plus que vraisemblables et doivent être pris en considération. Les possibilités diagnostiques de la génétique dans la recherche de la prédisposition à la maladie parodontale se développent et méritent d'être discutées.

Preuves d'une prédisposition génétique à la maladie parodontale

On est actuellement pratiquement certain que les gènes jouent une rôle dans la prédisposition à la maladie parodontale (^{Michalowicz et al., 1991a} et ^b ; ^{Michalowicz, 1994} ; ^{Hart, 1996} ; ^{Hassel et al., 1997)}. Les preuves étayant cette affirmation seront apportées ici. Elles émanent non seulement d'études réalisées auprès de familles dont plus d'un membre souffre de maladie parodontale ou auprès de jumeaux, mais aussi d'analyses ségrégatives familiales et d'études concernant des parodontites soit de l'adulte, soit à début précoce.

La parodontite touche sévèrement le groupe à haut risque qui est constitué par environ 15 % de la population : de gingivite chronique, elle se transforme en parodontite chronique avec rapidité ^{(Jenkins et Kinane, 1989)}. Cette progression est particulièrement fulgurante chez les patients présentant une parodontite à début précoce ^{(Ranney, 1992)}, parodontite qui semble être une maladie multifactorielle dont la composante génétique est vraisemblable. L'aspect de la maladie chez un individu, le phénotype et toute autre caractéristique résultent d'une combinaison des effets de l'environnement et des facteurs génétiques (^{fig. 1}). Dans la maladie parodontale de l'adulte, l'équation de la ^{figure 1} est également vraie mais le facteur temps doit être pris en considération : le phénotype ou les caractères de la maladie ne sont pas significatifs avant la troisième décennie alors que dans la parodontite à début précoce, ils peuvent apparaître entre 20 et 50 ans. La variabilité de l'apparition des signes pathognomoniques de la maladie rend le diagnostic difficile : non seulement il est peu aisé de savoir si le patient présente ou non la maladie mais encore il est délicat de différencier la maladie parodontale de l'adulte de la parodontite à début précoce. Les problèmes associés à la maladie parodontale ne sont pas spécifiques sur le plan génétique puisqu'ils sont similaires à ceux qui surviennent lorsqu'on étudie d'autres traits héréditaires. L'effet de l'environnement, entre autres l'accumulation de plaque bactérienne, ou d'autres facteurs de risque tels que le tabac ont une influence majeure sur la survenue de la maladie, comme d'ailleurs le temps (^{fig. 1}) ; ceci tend à accentuer encore les difficultés pour poser le diagnostic de parodontite à début précoce qui dépend de l'âge auquel apparaissent les signes de la maladie. La chorée de Huntington, par exemple, est un cas de maladie héréditaire dont le diagnostic n'est possible que relativement tard dans la vie, tout comme la maladie parodontale. Les problèmes d'évaluation d'un modèle génétique dans la parodontite à début précoce ont été soulignés par ^{Boughman et al. (1988)}. Ces auteurs affirment que cette maladie a un âge d'apparition variable et qu'elle n'est souvent pas reconnue avant la puberté. Ils affirment également que la limite d'âge supérieure est réduite (artificiellement par notre définition couramment admise selon laquelle la perte d'attache chez les patients de plus de 35 ans doit être attribuée à la parodontite de l'adulte). De plus, il n'est pas souvent possible d'obtenir des données précises sur l'historique de la maladie parodontale des membres édentés de la famille. Tous ces facteurs créent d'importantes difficultés dans le domaine de l'étude génétique de la maladie parodontale.

L'étude de la séméiologie de la maladie parodontale chez les jumeaux est un moyen de différenciation des variations qui surviennent sous l'effet de l'environnement et des facteurs génétiques. Des analyses réalisées dans cette population ont été appliquées avec succès à l'étude de la maladie d'Alzheimer ^{(Räihä et al., 1996)} et du diabète ^{(Poulsen et al., 1997)}. Des jumeaux monozygotes proviennent d'un seul œuf fertilisé alors que des jumeaux dizygotes ont pour origine deux œufs différents. Les premiers sont génétiquement identiques, les seconds sont génétiquement aussi similaires que peuvent l'être des frères et sœurs ayant les mêmes parents. Une discordance dans la survenue de la maladie chez des jumeaux monozygotes doit être due à l'environnement alors que chez des jumeaux dizygotes, elle peut avoir pour origine à la fois des facteurs environnementaux et des différences génétiques. Cette différence entre jumeaux monozygotes et dizygotes peut être utilisée pour évaluer les effets des gènes communs aux jumeaux monozygotes qui vivent dans le même environnement.

Les études sur des jumeaux concernant la maladie parodontale de l'adulte ont jusqu'à ce jour apporté des preuves d'une prédisposition génétique à cette maladie. L'étude de ^{Corey et al. (1993)} utilisant des questionnaires de santé chez 1 908 paires de jumeaux a prouvé que 9 % des sujets environ (moyenne d'âge 31 ans), soit 116 jumeaux monozygotes et 233 dizygotes, présentaient des symptômes de maladie parodontale. Le taux de concordance, ou niveau de similarité dans les signes de la maladie, variait de 0,23 à 0,38 pour les jumeaux monozygotes et de 0,08 à 0,16 pour les jumeaux dizygotes. Malheureusement, des facteurs tels que la race, le sexe et la consommation de tabac n'ont pas été pris en compte dans cette analyse et, de ce fait, il existe un biais dans les corrélations observées entre jumeaux. ^{Michalowicz et al. (1991} ont étudié le statut clinique parodontal des jumeaux inscrits au Registre des jumeaux du Minnesota. Leur étude incluait 17 paires de jumeaux dizygotes élevés séparément, 63 paires de jumeaux dizygotes élevés ensemble, 83 paires de jumeaux monozygotes élevés ensemble et 21 paires de jumeaux monozygotes élevés séparément. La corrélation pour la perte d'attache était similaire entre les jumeaux monozygotes élevés ensemble ou séparément, ce qui indique que là, le facteur génétique a beaucoup plus d'influence que le facteur environnemental. La profondeur moyenne des poches et les scores de perte d'attache ont moins varié entre les jumeaux monozygotes que dizygotes élevés ensemble, ce qui renforce l'hypothèse d'une implication génétique dans la genèse de la maladie parodontale. ^{Michalowicz et al. (1991} ont ensuite évalué la hauteur de l'os alvéolaire chez les jumeaux du Minnesota et ont montré des variations significatives liées à des différences dans le génotype. Les groupes de jumeaux avaient un passé de fumeur et des pratiques d'hygiène comparables. Ils ont conclu que le facteur génétique jouait un rôle dans la susceptibilité à la maladie parodontale. Malheureusement, ces études gémellaires ne peuvent indiquer la vraie raison de la transmission de cette susceptibilité génétique à la maladie parodontale qui peut être liée à un seul ou à de multiples gènes impliquant des interactions complexes entre des allèles liés à plus d'un locus.

Nombreuses sont les données qui suggèrent qu'un facteur familial est impliqué dans la transmission de la parodontite à début précoce. De 40 à 50 % des enfants issus de mêmes parents dans des familles où un frère ou une sœur présentait une parodontite à début précoce présentaient également la maladie ^{(Boughman et al., 1992)}. Cette répartition familiale laisse fortement à penser qu'il existe une prédisposition génétique. Il faut cependant garder à l'esprit que les schémas familiaux reflètent peut-être en réalité l'exposition à des facteurs environnementaux communs au sein de ces familles et que cet effet environnemental doit être pris en compte. C'est pourquoi il est important de considérer individuellement les facteurs de risque environnementaux et comportementaux de chaque famille étudiée, c'est-à-dire le niveau d'éducation, l'appartenance à un groupe socio-économique donné, l'hygiène orale, une possible transmission de bactéries, l'existence de certaines maladies (diabète par exemple) et la présence de facteurs environnementaux tels que le tabagisme passif, le mode d'approvisionnement en eau, les conditions sanitaires, etc. Certains de ces facteurs eux-mêmes peuvent être influencés par la génétique : ainsi, le quotient intellectuel des membres d'une famille (déterminé génétiquement) peut jouer sur la qualité de l'hygiène bucco-dentaire. Les interactions complexes entre gènes et environnement doivent être également prises en considération lorsqu'on souhaite évaluer le risque que les individus d'une famille ont de développer une maladie parodontale. Actuellement, le tabac semble constituer l'un des plus importants facteurs de risque environnementaux ^{(Page et Beck, 1997)}. Une étude menée par ^{Stabholz et al. (1998)} sur de jeunes adolescents fréquentant la même école religieuse juive orthodoxe en Israël a rapporté une haute prévalence de parodontite à début précoce localisée. Sur les 15 familles touchées par la maladie, 10 d'entre elles avaient plus de 1 membre de la fratrie affecté bien que 2 ensembles de familles seulement aient été présentés dans l'étude. Les auteurs concluaient que l'effet de l'environnement était important en ce qui concerne la parodontite à début précoce localisée, ce qui contredit l'opinion la plus couramment admise. L'étude plus approfondie de ces familles et de leurs liens pourrait aider à élucider l'implication des gènes et de l'environnement dans l'histoire naturelle de la maladie. La majorité des parents de ces enfants avaient pour origine la côte Est des Etats-Unis et partageaient les mêmes croyances religieuses orthodoxes. Ils ignoraient peut-être qu'il existait une parenté éloignée entre eux. Bien que la transmission bactérienne entre les sujets ait été suggérée, son observation au sein des familles est insuffisante en soi pour expliquer la répartition observée dans la parodontite à début précoce ^{(Boughman et al., 1992)}.

Il est universellement reconnu que les maladies parodontales sont hétérogènes et qu'il est difficile de les classer dans des catégories définies. Même au sein des familles, elles peuvent coexister sous de multiples formes. Ainsi, une parodontite prépubertaire généralisée, une parodontite à début précoce localisée et une parodontite de l'adulte ont pu être trouvées dans une même famille ^{(Spektor et al., 1985)}. ^{Shapira et al. (1994)} ont documenté l'apparition séquentielle d'une parodontite prépubertaire généralisée et d'une parodontite à début précoce chez le même sujet. Il semblerait bien que ces différentes formes de parodontites à début précoce (prépubertaire, à début précoce localisée et généralisée) aient un fond génétique commun et qu'elles n'en soient, en fait, que les manifestations phénotypiques survenant dans des circonstances environnementales différentes ^{(Marazita et al., 1994)}. Dans la plupart des analyses de ségrégation effectuées jusqu'à présent, les chercheurs ont regroupé toutes les formes de parodontites à début précoce en une seule catégorie mais l'hétérogénéité des problèmes posés et les variations de l'âge de survenue des symptômes, dont il a été question plus haut, peuvent de toute évidence compliquer de telles études génétiques.

^{Melnick et al. (1976)} ont présenté les résultats d'études effectuées sur 19 paires de frères et sœurs (enfants de même parents) affectés par la parodontite à début précoce ; l'examen de ces sujets suggérait que la maladie pouvait être un caractère dominant lié au chromosome X avec une pénétration réduite. Ces auteurs appuyaient leur affirmation sur le fait que le sex ratio (femme/homme) était de 2/1 dans les fratries affectées, qu'aucune transmission de père en fils n'avait pu être mise en évidence et que la répartition de ce schéma au sein de la famille suggérait une transmission dominante. Deux études successives ont conforté cette hypothèse ^{(Page et al., 1985} ; ^{Spektor et al., 1985)}, bien que les seconds auteurs aient soulignés que la prévalence dans la famille proche était inhabituellement élevée pour un caractère dominant lié au chromosome X. ^{Hart et al. (1991)} et d'autres encore ont ensuite trouvé qu'il n'existait pas de prépondérance féminine dans les analyses de répartition des familles à parodontite à début précoce. Puis, il a été suggéré que l'absence de transmission de père en fils était plutôt lié au fait que les pères sont souvent absents de l'étude familiale et ne font pas l'objet d'un examen. ^Boughman ont suggéré que le mode de transmission de la parodontite à début précoce était autosomique et non lié à l'X alors que ^{Saxen (1980)} a suggéré que la transmission avait un caractère autosomique récessif avec pénétration forte ^{(Saxen, 1980} ; ^{Saxen et Nevanlinna, 1984)}. ^{Long et al. (1987)} ont comparé et évalué les modes de transmission autosomique récessif et lié au chromosome X dominant pour les parodontites à début précoce localisée d'une part et généralisée d'autre part. Ils ont conclu que le modèle autosomique récessif était beaucoup plus vraisemblable que celui de la transmission liée au chromosome X dominant. Cependant, ils n'ont pas recherché la prévalence autosomique, qui est la théorie la plus répandue en ce qui concerne la transmission génétique de la parodontite à début précoce.

La preuve de l'héritage autosomique dominant a été rapportée en premier par ^{Marazita et al. (1994)} qui ont également relevé la survenue simultanée de parodontites à début précoce localisées et généralisées dans des familles ainsi que l'évolution de la forme localisée de la maladie vers la forme généralisée chez de nombreux patients. Leur conclusion a été que l'héritage autosomique dominant avait une prévalence d'environ 70 % aussi bien chez les Noirs que chez les non-Noirs. L'hypothèse couramment admise concernant la parodontite à début précoce est que, sur le plan génétique, les formes prépubertaires, localisées et généralisées ont probablement pour origine les mêmes gènes qui sont transmis de façon autosomique dominante avec pénétration réduite. L'expression « pénétration réduite » signifie que certains sujets avec un génotype donné n'expriment pas forcément le phénotype, c'est-à-dire les manifestations cliniques de la maladie parodontale à début précoce, alors que d'autres l'expriment pleinement. Dans l'expression phénotypique de ce caractère, les facteurs environnementaux (tels que le tabac et le contrôle de la plaque) peuvent jouer un rôle important en permettant au phénotype de s'exprimer cliniquement.

Le pontage génétique est un phénomène important qui doit être pris en considération pour discuter du rôle du facteur génétique dans la maladie parodontale. Il survient quand deux gènes sont proches sur un chromosome. Pendant la production des gamètes (sperme ou ovule), les chromosomes échangent des sections sur toute leur longueur avec leur paire appariée. Ceci a pour conséquence un mélange du matériel génétique créant des variations entre frères et sœurs au sein d'une même famille. Si les gènes sont très proches l'un de l'autre, on dit qu'ils sont en déséquilibre génique ; ils vont se déplacer sur le même chromosome pendant la phase de réarrangement de production des gamètes. C'est pourquoi on les retrouve regroupés au sein d'une famille plus souvent que des gènes plus éloignés les uns des autres et qui vont s'équilibrer ou se mélanger au hasard. Les études de pontage génétique sont entreprises pour déterminer si des maladies telles que la parodontite peuvent être liées à des gènes relativement faciles à détecter (gènes marqueurs) et bien connus. En clair, si un lien peut être établi entre une maladie et un gène, dans ce cas bien que la maladie ne soit pas directement responsable de la maladie parodontale, elle pourrait être utilisée en tant que marqueur de cette dernière. Les mêmes considérations s'appliquent au polymorphisme génétique, qui peut être défini comme de légères variations des gènes pouvant ou non conduire à des différences phénotypiques mais peut-être à un déséquilibre génique avec les gènes codant pour la susceptibilité à la maladie. C'est pourquoi ceci peut être d'une grande importance dans le diagnostic génétique, comme cela sera souligné un peu plus loin.

Des études de lien familial ont été réalisées à ce jour sur deux familles présentant une parodontite à début précoce localisée. ^{Boughman et al. (1986)} ont identifié une forme autosomique dominante de cette parodontite dans une famille répartie dans le Maryland du Sud (population Brandywine). L'étude du lien génétique subséquent dans cette famille a démontré que le type III de la dentinogenèse imparfaite (DGI-III) et une forme localisée de parodontite à début précoce constituaient les traits dominants se dégageant de l'étude. Ses auteurs ont découvert que le gène codant pour la parodontite à début précoce était lié à un gène relié à la production de vitamine D situé sur le chromosome 4. ^Hart ont réexaminé ces découvertes et n'ont pas pu prouver qu'il existait un lien avec cette région, quel que soit le modèle testé. Ils ont par contre suggéré qu'une hétérogénéité génétique de locus pouvait exister en ce qui concerne la parodontite à début précoce, ou que l'hétérogénéité observée dans cette pathologie pouvait expliquer ces différences, c'est-à-dire que la population Brandywine pouvait avoir une forme différente de maladie parodontale ou encore différents gènes codant pour la maladie que celle de la population sur laquelle portait leur étude.

^Wang ont également réalisé une vaste étude de lien génétique concernant la parodontite à début précoce sur des régions des chromosomes 6 et 9, mais pas sur le chromosome 4. Le même groupe a réalisé une étude de liens examinant l'association entre les polymorphismes des gènes codant pour les interleukines (IL) 1a et 1b. Ces polymorphismes sont des variations d'allèles qui peuvent survenir dans le génome mais ne pas avoir en fait d'effet détectable ou phénotypique sur le gène. En revanche, comme cela a été décrit pour certaines variations de polymorphismes liés à l'IL-1 ^{(Pociot et al., 1993)}, des variations dans la sécrétion de cette cytokine pourraient être associées à des polymorphismes spécifiques. Ces chercheurs ont observé les sujets atteints de parodontite à début précoce généralisée et ont trouvé qu'il existait 17 transmissions d'allèles 1 du polymorphisme IL-1b^{+ (Kornman et al., 1997)} et seulement 2 transmissions de l'allèle 2 de ce polymorphisme. Ces résultats suggèrent que le polymorphisme IL-1b (allèle 1) peut être en déséquilibre génétique avec un gène codant pour la parodontite à début précoce mais quand des fratries de groupes et des groupes ont été appariés et analysés, les résultats n'ont pas suggéré de déséquilibre de lien pour ce polymorphisme et les gènes de la parodontite à début précoce. Une analyse similaire sur les polymorphismes de l'IL-10 et du TNFα (tumor necrosis factor alpha) indique qu'il n'existe pas de lien avec la parodontite à début précoce généralisée ^{(Kinane et al., 1999)}.

Maladies systémiques à déterminant génétique et parodontites

Désordres fonctionnels des polynucléaires neutrophiles

La biologie moléculaire a mis en évidence l'importance du rôle de plusieurs récepteurs de surface du polynucléaire neutrophile (PNN) dans l'adhésion et a souligné que le défaut de nombre de ces récepteurs pouvait conduire à une susceptibilité accrue aux maladies infectieuses ^{(Anderson et Springer, 1987)}. L'adhésion est cruciale pour l'exercice de fonctions correctes du polynucléaire neutrophile ; la phagocytose et la chimiotaxie en dépendent et si ces fonctions sont affectées, cette déficience peut prédisposer à de sévères destructions parodontales. ^{Page et al. (1987)} ont proposé l'hypothèse selon laquelle la forme généralisée de parodontite prépubertaire - cette maladie présente une forme généralisée et une forme localisée - est une manifestation buccale d'un syndrome de déficit d'adhésion leucocytaire. Ce point de vue n'est pas largement répandu et d'autres chercheurs pensent que les parodontites prépubertaires généralisée et localisée surviennent chez des enfants sains par ailleurs ^{(Butler, 1969} ; ^{Shapira et al., 1997)}. Le déficit d'adhésion leucocytaire s'observe sous deux formes, toutes deux constituant des caractères autosomiques récessifs. Les leucocytes circulants présentent un nombre réduit de récepteurs de surface ou encore ceux-ci sont défectueux et n'adhèrent pas aux cellules endothéliales ; c'est pourquoi ils ne s'accumulent pas dans les sites inflammatoires là où ils sont nécessaires. Des études indiquent que, bien que les vaisseaux soient pleins de polynucléaires neutrophiles, les leucocytes sont en nombre insuffisant dans les sites malades pour s'opposer à l'agression bactérienne ce qui entraîne des infections rapides chez les patients. Les sujets homozygotes affectés souffrent d'infections aiguës et récurrentes qui sont généralement fatales au cours de la toute petite enfance. Les survivants développeront une maladie parodontale sévère qui commencera lors de l'éruption des dents de lait ^{(Waldrop et al., 1987)}.

D'autres désordres des fonctions du polynucléaire neutrophile sont associés à des formes sévères de destruction parodontale. Le syndrome de Chediak-Higashi est une maladie rare transmise de façon autosomique récessive. Les sujets affectés sont très sensibles aux infections bactériennes, ce qui semble lié à des altérations des capacités fonctionnelles des polynucléaires neutrophiles. ^{Hamilton et Giansanti (1974)}, ainsi que ^{Lavine et al. (1976)}, étudiant le syndrome de Chediak-Higashi respectivement chez l'homme et chez d'autres espèces, décrivent une gingivite sévère généralisée et une importante perte d'os alvéolaire évolutive aboutissant à une perte prématurée des dents ^{(Temple et al., 1972)}. Les fonctions chimiotactiques et bactéricides du polynucléaire neutrophile sont supposées être anormales chez ces patients. En clair, ces maladies fonctionnelles des polynucléaires neutrophiles sont d'excellents exemples démontrant comment des défauts monogéniques peuvent causer une parodontite au travers d'un mécanisme clairement mis en évidence. La réponse de l'hôte est constituée d'un grand nombre de processus biologiques, tous sous contrôle génétique, constituant des candidats possibles à des variations pouvant conduire à des formes multiples de maladies parodontales observées parmi la population.

Déficience en nombre des polynucléaires neutrophiles (neutropénie)

L'agranulocytose infantile génétique constitue une autre déficience des polynucléaires neutrophiles. C'est une maladie autosomique récessive rare où le nombre des polynucléaires neutrophiles est très faible, ce qui a été associé à la parodontite à début précoce ^{(Saglam et al., 1995)}. Le syndrome de Cohen est un autre syndrome autosomique récessif caractérisé par un retard mental, une obésité, une dysmorphose et une neutropénie. Les sujets atteints présentent une perte osseuse plus fréquente et plus étendue que les sujets contrôles de même âge, sexe et capacités mentales ^{(Alaluusua et Asikainen, 1991)}. Toutes les neutropénies n'évoluent pas vers une maladie parodontale. La neutropénie familiale bénigne chronique a des expressions variables et bien que plusieurs individus au sein d'une même famille puissent en être atteints, ils ne souffriront pas tous d'infections récurrentes ou de maladie parodontale ^{(Deasy et al., 1980)}. Ces découvertes pourraient être expliquées par la variabilité d'expression génétique du désordre ou par les divers effets de l'environnement (par exemple les niveaux de plaque) sur ces patients.

Syndrome de Papillon-Lefèvre

Le syndrome de Papillon-Lefèvre est une maladie à transmission autosomique récessive ^{(McKusick, 1994)}, caractérisée par la présence de lésions cutanées hyperkératosiques. Les sujets présentant cette maladie souffrent d'une kératose palmo-plantaire diffuse associée à une parodontite sévère et généralisée, survenant en général avant la puberté et accompagnée de la perte prématurée des dents temporaires et permanentes ^{(Tinanoff et al., 1986} ; ^{Hanek et al., 1975)}. La fréquence observée est de 1 pour 4 millions dans la population générale ^{(Baer et Benjamin, 1974)}, 25 % des personnes atteintes présentant une susceptibilité accrue à l'infection. Un passé de consanguinité est noté dans 33 % des cas ^{(Hanek et al., 1975)}. Les dents sont en général perdues dans l'ordre de leur apparition ^{(Hanek et al., 1975)} mais, jusqu'à présent, il n'existe pas d'accord consensuel sur le taux de succès des traitements dentaires entrepris. La pathogénie de la destruction des tissus parodontaux reste peu claire bien que plusieurs défauts à déterminant génétique impliqués dans la défense de l'hôte aient été rapportés. Une phagocytose défectueuse des polynucléaires a été rapportée par ^{Djawari (1978)}. Cependant, certains auteurs ont suggéré qu'un cément ou un desmodonte altérés pouvaient être impliqués dans la susceptibilité accrue de ces patients à une destruction parodontale. ^{Vrahopoulous et al. (1988)} ont eux aussi noté une réponse lymphocytaire diminuée, également rapportée par d'autres auteurs ^{(Hanek et al., 1975)}. ^Levo , cependant, ont observé une réactivité diminuée des lymphocytes à la fois chez les patients présentant un syndrome de Papillon-Lefèvre et chez environ la moitié des membres de leur famille. C'est pourquoi il apparaît que la destruction parodontale dans le syndrome de Papillon-Lefèvre n'est pas due à une diminution de la réponse immune cellulaire dont le déterminant serait génétique.

Dans le syndrome de Papillon-Lefèvre, l'aspect clinique présente des degrés variés de sévérité parodontale ainsi qu'une grande variation du niveau de la kératose anormale ^{(Soskolne et al., 1996)}. Une possible étiologie de ce syndrome peut impliquer des défauts de l'épithélium ^{(Schroeder et al., 1983)} aussi bien que des défauts dans les fonctions lymphocytaires ^{(Soskolne et al., 1996)} ou encore des fonctions phagocytaires ^{(Djawari, 1978)}. Le syndrome de Haim-Munk est identique au syndrome de Papillon-Lefèvre, mais il présente en outre une arachnodactylie et une déformation des phalanges terminales ^{(Puliyel et Sridharan Iyer, 1986)}. Ces deux syndromes sont hérités de caractères autosomiques récessifs et un degré élevé de consanguinité a été rapporté dans les familles chez lesquelles ils sont présents ^{(Soskolne et al., 1996} ; ^{Pareek et Al Aska, 1986)}. Il a été émis l'hypothèse que le syndrome de Papillon-Lefèvre et la parodontite à début précoce pourraient être dus à un gène commun codant pour l'hyperkératinisation de la peau et affectant également la zone cruciale de l'épithélium du sillon gingivo-dentaire. Cependant, des études recherchant les liens génomiques familiaux larges pouvant s'observer dans le syndrome de Papillon-Lefèvre ont situé le gène responsable de ce syndrome sur le chromosome 11 ^{(Laass et al., 1997)}. De plus, elles ont identifié des loci séparés et supplémentaires responsables de la kératodermie palmo-plantaire. C'est pourquoi des gènes séparés peuvent exister pour l'hyperkératose et les désordres parodontaux observés, et ils peuvent être en déséquilibre génique, c'est-à-dire qu'ils peuvent être si proches l'un de l'autre sur le chromosome qu'ils tendent à se déplacer ensemble lors des réarrangements chromosomiques normaux.

De nombreuses conditions surviennent de différents gènes mais ont toutefois des manifestations cliniques similaires et ceci pourrait être le cas des parodontites à début précoce ^{(Melnick et al., 1976)}. Considérant l'étiologie génétique de ces parodontites, il est important de distinguer celles qui sont associées à des troubles systémiques tels que le syndrome de Papillon-Lefèvre et celles qui surviennent chez des sujets par ailleurs sains.

Anomalies génétiques des composants structuraux

Le syndrome d'Ehlers-Danlos fait référence à tout un ensemble de désordres du tissu conjonctif caractérisés par un défaut de la synthèse du collagène. Les types IV et VIII de ce défaut sont reliés à une susceptibilité accrue à la parodontite ^{(Linch et Acton, 1979} ; ^{Hart et al., 1997)} et sont transmis de façon autosomique dominante. Les caractéristiques cliniques du syndrome d'Ehlers-Danlos de type VIII incluent une fragilité de la muqueuse buccale et des vaisseaux ainsi qu'une forme généralisée de parodontite à début précoce ^{(Apaydin, 1995)}. D'autres facteurs génétiques reliés à des défauts de structure des composants des tissus comprennent le syndrome très rare de Weary-Kindler et l'hypophosphatasie. Une parodontite à début précoce a été rapportée dans le syndrome de Weary-Kindler où se produisent des anomalies des membranes basales ^{(Wiebe et al., 1996)}. Les manifestations cliniques liées à cette pathologie comprennent également une épidermolyse bulleuse et une poïkilodermie congénitale. Les patients souffrant d'hypophosphatasie ont un taux réduit de phosphatases alcalines sériques et une phosphoéthanolaminurie ^{(Frazer, 1957)}. Une perte d'os alvéolaire sévère est observée ainsi que la perte prématurée des dents de lait ^{(Beumer et al., 1973} ; ^{Casson, 1969)}, en particulier dans le secteur antérieur ^{(Baab et al., 1986)}. Des chambres pulpaires élargies et une perturbation de la cémentogenèse peuvent également être mises en évidence, le cément étant soit absent soit hypoplasique. L'exfoliation spontanée et prématurée des dents de lait aurait pour origine l'absence ou la réduction de l'attache conjonctive de la dent à l'os. ^Baab ont décrit une famille où les 3 enfants ont manifesté une exfoliation des dents de lait semblable à celle observée au cours de la parodontite prépubertaire ^{(Page et al., 1983)}. Le diagnostic de la pathologie de ces enfants avait été l'hypophosphatasie, sur la base des taux observés de phosphatase alcaline et de phosphoéthanolamine. ^Baab suggèrent dans leurs résultats qu'il s'agit d'un mode de transmission autosomique dominant et que l'hypophosphatasie peut être considérée comme l'étiologie de certaines formes de parodontite prépubertaire, fournissant ainsi une explication possible à certaines destructions parodontales de sites spécifiques.

Syndrome de Down

La maladie parodontale dans le syndrome de Down est caractérisée par une parodontite progressive rapide généralisée, commençant avec la dentition temporaire ^{(Brown et Cunningham, 1961)}. La prévalence et la sévérité de la maladie parodontale chez les sujets souffrant du syndrome de Down sont extrêmement élevées par rapport aux membres de leur fratrie ^{(Orner, 1976)} ou de sujets présentant un retard mental ^{(Saxen et Aula, 1982)}. Plusieurs études croisées ont rapporté une prévalence accrue et une sévérité augmentée en ce qui concerne la maladie parodontale sur des groupes d'enfants plus âgés ^{(Cohen et Morris, 1961} ; ^{Johnson et Young, 1963} ; ^{Snajder et al., 1968} ; ^{Cutress, 1971)}. L'observation selon laquelle les enfants porteurs d'un syndrome de Down ont une maladie parodontale plus sévère que les enfants contrôles, en ce qui concerne les dépôts de plaque et le degré de retard mental, suggère une susceptibilité accrue associée au désordre congénital lui-même ^{(Saxen et Aula, 1982)}. De nombreux facteurs systémiques peuvent expliquer la susceptibilité élevée à la maladie parodontale observée dans le syndrome de Down, notamment la fragilité capillaire ^{(Dallapicola et al., 1971)}, des anomalies dans la synthèse du collagène ^{(Reuland-Bosma et al., 1988)} et la faible longueur des racines dentaires contribuant à une mobilité dentaire ou à une atteinte précoce des espaces interradiculaires ^{(Brown, 1971)}. D'autres facteurs ont été cités telles une chimiotaxie diminuée des polynucléaires neutrophiles et des monocytes dans le cadre du syndrome de Down ainsi qu'une fonction phagocytaire réduite (^{Barkin et al., 1980a} et ^b ; ^{Tew et al., 1996)}.

Variations génétiques des défenses de l'hôte pouvant exercer une influence sur la parodontite

Il est admis que la maladie parodontale (gingivite et parodontite) est déclenchée par les bactéries que comporte la plaque s'accumulant dans la région du sillon gingivo-dentaire.

La gingivite évolue chez de nombreux sujets vers une parodontite, mais cette progression est sous la dépendance de la réponse de l'hôte. Celle-ci est déterminée, dans une certaine mesure, par l'histoire du patient (immunité acquise) mais est influencée de façon prédominante par son schéma génétique. La façon dont les individus répondent aux différents antigènes est dictée par leurs gènes, comme l'illustre particulièrement bien l'exemple des maladies atopiques (via eczéma, rhume des foins, asthme). Les malades souffrant de rhume des foins ont des réponses aux antigènes IgE (immunoglobuline E) spécifiques vis-à-vis du pollen, déclenchant une libération massive de médiateurs de l'inflammation issus des mastocytes dans le système respiratoire. C'est cette inflammation excessive qui est qualifiée de rhume des foins. Le rhume des foins, l'asthme et l'eczéma sont des états rapportés groupés au sein des familles montrant à quel point les réponses du système immunitaire sont sous l'influence des facteurs génétiques.

Les variations de la réponse de l'hôte entre les différents sujets ne se limitent pas à des variations de la réponse immunitaire, comme cela a été rapporté dans l'exemple précédent, mais peuvent également se manifester par des différences de la réponse inflammatoire (par exemple une déficience en fraction C1 du complément entraînant un angio-œdème) ou des aspects innés de la réponse immune (entre autres le dysfonctionnement des glandes sudoripares qui prédispose les patients à une fibrose kystique infectieuse). C'est pourquoi un groupe de déficiences ou de variations génétiques de la réponse de l'hôte peut accroître la probabilité d'apparition d'une parodontite si la plaque bactérienne peut s'accumuler dans la zone du sillon gingivo-dentaire. La base génétique de nombreux aspects de la réponse de l'hôte au niveau parodontal a été discutée en référence à des désordres génétiques prédisposant à la maladie parodontale. Le but de cette partie est de résumer l'influence potentielle des variations génétiques innées, inflammatoires et immunologiques, et de voir quels sont les candidats potentiels les plus prometteurs du point de vue de l'approche du diagnostic génétique de la maladie parodontale.

Plusieurs aspects de la réponse innée du système immunitaire pouvant contribuer à une susceptibilité génétique à la parodontite à début précoce ont été déjà soulignés et incluent des défauts des tissus épithéliaux, conjonctifs et fibroblastiques. Les défauts fonctionnels des polynucléaires neutrophiles ou encore le nombre insuffisant de ces derniers ont des conséquences profondes sur la susceptibilité de l'hôte à la maladie parodontale. Ces défauts ont été considérés précédemment. Cependant, d'autres aspects de la réponse inflammatoire de l'hôte et, en particulier, les cytokines ont attiré l'attention en tant que facteurs potentiellement fondamentaux influençant la réponse de l'hôte au cours de la maladie parodontale.

Variations immunitaires et maladie parodontale

Des variations des niveaux d'IgG2 (immunoglobuline G2) influencent la réponse immune vis-à-vis des pathogènes parodontaux ^{(Tew et al., 1996)}. Une analyse ségrégative des niveaux d'IgG2 dans des familles présentant une parodontite à début précoce ont suggéré un mode de transmission autosomique co-dominant ^{(Marazita et al., 1996)}. Les molécules de classe II constituent une partie du système de reconnaissance des antigènes bactériens et peuvent influencer la susceptibilité à la parodontite à début précoce ^{(Shapira et al., 1994)}. Le complexe majeur d'histocompabilité (CMH) ou les gènes HLA déterminent notre réponse à des antigènes spécifiques et peuvent, de ce fait, influencer notre réponse à des pathogènes parodontaux ainsi qu'à la progression de la maladie parodontale. Les techniques de biologie moléculaire sont à présent disponibles pour rechercher en détail les polymorphismes génétiques tels que ceux mis en évidence par les marqueurs HLA. Une étude japonaise effectuée chez des patients présentant une parodontite à début précoce a mis en évidence une relation significative entre une expression réduite atypique du site BamHI sur le gène HLA.DBQ ^{(Takashiba et al., 1994)}.

Une étude réalisée sur des patients caucasiens atteints de parodontite à début précoce n'a pas trouvé d'association entre ce défaut d'expression et la parodontite à début précoce (Hodge et Kinane, 2000). Une autre étude menée par le même groupe japonais n'a pas été en mesure de confirmer pleinement l'association mise en évidence précédemment ^{(Ohyama et al., 1996)}. Un autre groupe a recherché les polymorphismes HLA.DR chez des patients souffrant d'une parodontite à début précoce généralisée et a mis en évidence une association entre les allèles DRB1*0401, 0404, 0405, 0408 et la maladie. Ces allèles ont été également associés à la polyarthrite rhumatoïde.

Cytokines

^{Kornman et al. (1997)} ont suggéré qu'il existait une relation entre un facteur génique, le tabac et la parodontite de l'adulte d'évolution sévère. Seuls 18 patients dans le groupe des malades étaient des non-fumeurs et bien que l'odd ratio entre les formes superficielles et les formes sévères ait été élevé (18,90), les intervalles de confiance étaient très larges (1,04-343,05). Ce rapport et l'association supposée nécessitent l'inclusion d'études élargies à un grand nombre de patients présentant des parodontites de l'adulte. Il est également intéressant de noter que les résultats de cette étude diffèrent de ceux de ^Diehl , ¹⁹⁹⁹) qui se penchaient sur les polymorphismes de l'IL-1 dans la parodontite à début précoce. Dans l'étude sur cette maladie, un déséquilibre de lien a été mis en évidence entre la parodontite à début précoce généralisée et l'allèle 1 du gène de l'IL-1b^{+3 953}. Une étude sur la valeur pronostique du génotype de l'IL-1 sur la progression de la parodontite de l'adulte après traitement non chirurgical a été réalisée par ^Ehmke . Sur les 33 patients étudiés, 16 avaient un génotype positif selon les critères de ^Kornman .

Au bout d'un traitement d'entretien de 2 ans, aucune différence n'a pu être observée aussi bien en ce qui concerne le taux de mortalité dentaire que les sites ayant présenté une perte d'attache significative, et ce que les patients aient un génotype positif ou négatif.

Facteur de nécrose de tumeurs alpha (TNFα)

^{Galbraith et al. (1998)} ont déterminé les génotypes codant pour le TNF chez des patients atteints de parodontite de l'adulte par rapport à des patients contrôles sains et n'ont pas trouvé de différences entre les trois polymorphismes bi-alléliques du TNF (- 238, - 308 et + 252).

Ils ont également analysé la répartition de ces polymorphismes entre des patients présentant différents stades de la maladie et n'ont observé aucune différence significative.

TNFα et gènes de l'interleukine 10

Une étude sur la répartition des gènes liés à la production de TNFα et d'IL-10 a été menée par ^Kinane et n'a pas démontré d'association entre les gènes codant pour ces cytokines et la parodontite à début précoce par rapport à des contrôles sains. Ces cytokines jouent un rôle crucial aussi bien dans la réponse immune que dans la réponse inflammatoire. Non seulement le TNF sur-régule les défenses de l'hôte mais il a également d'autres effets sur la physiologie tissulaire, dont un sur la résorption osseuse ^{(Mundy, 1993)}. Une surexpression du TNFα dans le parodonte peut être dommageable à l'hôte. Normalement le TNFα et d'autres agents pro-inflammatoires sont régulés par l'IL-10, ce qui sous-entend qu'une déficience de ce mécanisme pourrait être liée à la maladie.

Des variations d'allèles dans les gènes codant pour la cytokine et les facteurs régulant son expression entraînent des différences phénotypiques dans les réponses des cytokines entre les différents malades, ce qui peut avoir une importance dans la susceptibilité à la maladie et dans sa progression ^{(Bidwell et al., 1999)}. L'analyse des marqueurs génotypiques, qui corrèle les gènes avec différentes expressions phénotypiques, permet de comprendre les variations individuelles de la réponse immune ^{(Santamaria et al., 1989} ; ^{Derkx et al., 1995)}. Plus important encore peut-être, des liens entre certains allèles de « motifs marqueurs » et une prédisposition à certaines maladies particulières ont été établis ^{(Foissac et al., 1997)}. Des variations génotypiques dans la réponse des cytokines ont été démontrés in vitro pour le TNF et l'IL-10 et des allèles spécifiques sont impliqués dans des pathologies comme le lupus érythémateux disséminé et la polyarthrite rhumatoïde. Deux microsatellites du locus IL-10, l'IL-10-R et l'IL-10-G, ainsi qu'un microsatellite sur le locus TNF (TNFα) ont été récemment typés sur 77 patients atteints de parodontite à début précoce généralisée ^{(Kinane et al., 1999)}. Du fait de la nature hautement polymorphique des loci microsatellitaires, une comparaison statistique impliquant des contrôles sains identifiés ethniquement a été conduite en utilisant une simulation de type Monte Carlo pour chaque marqueur (TNFα : n = 91, IL-10-R : n = 94, IL-10-G : n = 102). Aucune différence significative n'a été observée pour chacun des trois marqueurs, bien que des tendances se soient dégagées, semblables à celles observées dans le lupus érythémateux disséminé pour le marqueur de l'IL-10. De façon tout à fait intéressante, un biais vis-à-vis du TNFα2 dans d'autres populations souffrant de maladies chroniques, par exemple de polyarthrite rhumatoïde, a été également rapporté ^{(Gallagher et al., 1997} ; ^{Field et al., 1998)}.

Peu d'éléments suggèrent une variation de l'IL-10-R dans la parodontite à début précoce généralisée alors que dans la polyarthrite rhumatoïde, une tendance significative impliquant l'IL-10-R a été démontrée ^{(Eskdale et al., 1998)}. Il semble que le génotype représenté par cet allèle joue un rôle réduit ou nul dans la première de ces deux maladies. C'est l'IL-10-G qui a montré les plus grandes variations entre les patients qui sont atteints de parodontite à début précoce généralisée et la population contrôle, ce qui semble principalement lié à une diminution de 12 % de la fréquence de l'IL-10-G9 par rapport à d'autres allèles dans la population des malades. Bien que ce résultat ne soit pas significatif, il indique une tendance similaire à celle du lupus érythémateux disséminé mais non à celle de la polyarthrite rhumatoïde ^{(Eskdale et al., 1997)}. La parodontite à début précoce généralisée pourrait présenter des similarités en ce qui concerne ces facteurs génétiques étiologiques avec d'autres pathologies inflammatoires chroniques, mais pas suffisamment pour la classer désormais dans un groupe de maladies génotypiques.

Il est possible qu'elle n'ait pas de mode de transmission clair parce qu'il s'agit d'un groupe hétérogène de maladies ^{(Baelum et al., 1996)}. Différents défauts immunologiques peuvent rendre les individus susceptibles à cette maladie mais manifester le même phénotype clinique. La complexité et la multiplicité des interactions entre la réponse de l'hôte, l'environnement et les bactéries rendent l'élucidation des facteurs génétiques difficile. Ceci peut être particulièrement vrai au niveau parodontal du fait de la nature sensible de l'environnement gingival influant sur l'équilibre bactérien et immuno-inflammatoire. Il faut garder présent à l'esprit le fait que les microsatellites ne sont que des marqueurs ; ils ne contribuent pas en eux-mêmes à la maladie. La mise en évidence des marqueurs microsatellitaires fournit un outil particulièrement utile pour se concentrer sur des portions du génome pouvant faire l'objet de recherches plus détaillées.

Récepteur Fc-gamma

Le récepteur Fc-gamma (FcγR) est situé à la surface du phagocyte fixant l'immunoglobuline G (IgG) et, de ce fait, il est crucial dans l'opsonisation des bactéries. Deux études sur des patients atteints de parodontite de l'adulte ont recherché l'association possible entre le taux de polymorphisme du FcγR et la susceptibilité à la parodontite de l'adulte ^{(Kobayashi et al., 1997} ; ^{Van Schie et al., 1998)}. Aucune association n'a été observée entre les génotypes FcγR-IIα et FcγR-IIIb des patients suivis en traitement d'entretien et des patients contrôles ^{(Kobayashi et al., 1997)}. Ces auteurs ont également considéré l'influence de différentes variables sur l'allèle 2 du FcγR-IIIb, celles-ci comprenant les sous-classes d'IgG sériques, les indices cliniques de départ et au cours du suivi, ainsi que la consommation de tabac. Aucune de ces variables ne s'est révélée significative. Il a été conclu de cette étude que la présence de l'allèle 2 du FcγR-IIIβ pouvait constituer un risque de récurrence de la maladie parodontale.

Dans leur étude sur la présence de génotypes FcγR-IIa et FcgR-IIIb spécifiques, ^{Van Schie} ont comparé une population caucasienne américaine présentant une parodontite modérée à sévère à des contrôles sains répartis par tranches d'âge. Ils ont constaté qu'un génotype composite de deux allèles FcγR était plus fréquent et qu'un autre génotype composite manquait de façon significative chez les patients par rapport aux cas contrôles. Lorsque les paires génotypiques ont été examinées individuellement, elles n'ont montré aucune association avec la maladie. Les résultats sont contradictoires en ce sens qu'une paire d'allèles FcγR fait partie à la fois de génotypes composites et qu'un des génotypes, le FcγR-IIa-H/H131, est considéré comme ayant des avantages fonctionnels protecteurs ^{(Sanders et al., 1995)}. Il est possible que les génotypes combinés soient en déséquilibre de lien (rencontrés à proximité l'un de l'autre sur le chromosome) avec des allèles plus importants ; les génotypes FcγR-IIb combinés sont de ce fait une partie d'un schéma génétique ou aplotype pouvant prédisposer les individus à la maladie parodontale.

^{Colombo et al. (1998)} ont recherché les niveaux sériques de l'IgG2, de l'allotype Gm(23) et des allotypes FcγR-IIa et FcγR-IIIb chez 32 sujets atteints de parodontite réfractaire, 54 qui avaient traités avec succès et 27 sujets sains sur le plan parodontal. Aucune différence dans les niveaux d'IgG2 sérique, les allotypes Gm(23) ou les génotypes FcγR n'a été observée entre ces trois groupes et ces variables n'ont pu être corrélées au statut clinique des sujets.

Évaluation génétique du risque parodontal

Il est important de souligner l'intérêt de l'utilisation de critères de diagnostic clairs dans la recherche des maladies héréditaires. Les analyses génétiques doivent s'appuyer sur des diagnostics cliniques fiables, au sein de populations hétérogènes, faute de quoi l'affirmation de transmission génétique sera erronée. Bon nombre d'aspects de la réponse inflammatoire et immunitaire ont des déterminants génétiques. Ceux-ci peuvent jouer un rôle dans le développement de la maladie parodontale. Les associations entre les différents aspects de cette défense immunitaire et le génotype ont été discutées précédemment.

La recherche future se concentrera sans aucun doute sur d'autres aspects de la réponse immunitaire et inflammatoire, dans l'espoir d'élucider la pathogénie et la part étiologique génétique de la parodontite à début précoce. Cependant, des précautions devront être prises en regard de l'interprétation des recherches initiales dans les nouveaux domaines de la régulation génétique du système immunitaire. Il est essentiel que les découvertes récentes soient corrélées à des observations sur des populations importantes et homogènes, avant que des affirmations soient faites au sujet de marqueurs génétiques de susceptibilité à la maladie parodontale. Actuellement, nous attendons encore des marqueurs génétiques fiables, sûrs et utiles de la maladie parodontale de l'adulte.

L'observation de groupes de patients atteints de parodontite à début précoce dans des fratries repérées par l'observation clinique parodontale est un des actes les plus simples et les plus importants que les considérations génétiques en parodontologie nous aient conseillé de réaliser. En le faisant, nous pouvons repérer précocement des patients susceptibles et évaluer les traitements agissant préventivement sur les aspects les plus significatifs de la maladie. Nous attendons toujours des résultats supplémentaires et de meilleurs candidats permettant un test diagnostique génétique, en particulier dans le domaine des polymorphismes qui peuvent être liés à la parodontite de l'adulte ou à la parodontite à début précoce.

Demande de tirés à part

Pr Denis F. KINANE, Periodontology and Oral Immunology, Glasgow Dental Hospital and School, 378 Sauchiehall Street, GLASGOW, UNITED KINGDOM. E-mail : d.kinane@dental.gla.ac.uk.

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