Dysfonction des neutrophiles : pierre angulaire de l'infection parodontale ? (I)

Introduction

Le système phagocytaire comprend deux branches principales, les phagocytes mononucléés et les phagocytes polynucléaires neutrophiles. Les phagocytes mononucléés comprennent les monocytes et les macrophages. Les monocytes, après un bref séjour dans la circulation, gagnent les tissus où ils se transforment en macrophages. Les polynucléaires neutrophiles, ou neutrophiles, sont des cellules phagocytaires très mobiles qui constituent la première ligne de défense antibactérienne. Ils circulent dans les vaisseaux jusqu'à ce qu'ils rencontrent des signaux chimiotactiques appropriés. Leur tâche principale est de ralentir l'infection et de la contenir jusqu'à ce que les phagocytes mononucléés et les effecteurs de l'immunité spécifique soient mobilisés pour l'éradiquer.

Fonction normale des neutrophiles

Granulocytopoïèse

Chez l'adulte, la production des neutrophiles a lieu dans la moelle osseuse. Comme les autres éléments figurés du sang, ils dérivent de cellules souches totipotentes qui, en fonction des signaux de différenciation reçus, pourront donner naissance à des cellules souches myéloïdes pluripotentes (CFU-GEMM ou colony-forming unit-granulocyte, erythrocyte, monocyte, megacaryocyte), puis à un progéniteur commun précurseur des granulocytes neutrophiles et des monocytes (CFU-GM ou colony-forming unit-granulocyte monocyte) et, éventuellement, à un progéniteur granulocytaire engagé dans la voie de la différenciation granulocytaire neutrophile (CFU-G ou colony-forming unit-granulocyte). La granulocytopoïèse présente deux phases, une phase mitotique et une phase non mitotique. La durée de chacune de ces phases est d'environ une semaine. La phase mitotique comprend les myéloblastes, promyélocytes et myélocytes (compartiment de prolifération). La phase non mitotique comprend les métamyélocytes, neutrophiles juvéniles et neutrophiles segmentés ou matures (compartiment de maturation) (^{Bainton, 1977}). Au cours du processus de maturation, l'acquisition de la déformabilité, de la motilité, des récepteurs membranaires ainsi que l'apparition d'une modification de la charge nette de surface facilitent la migration des neutrophiles dans les sinusoïdes médullaires (^{Lichtman et coll., 1977}). Les neutrophiles juvéniles sont les premiers éléments qui pénètrent dans la circulation, ils représentent environ 5 % des neutrophiles circulants. Lors d'une infection, le temps de transit séparant le stade de myélocyte du passage dans la circulation peut être raccourci.

Caractéristiques morphologiques et structurales

Les granules

Les neutrophiles sont équipés d'une profusion de granules discrets classés selon leur chronologie d'apparition au cours de la maturation cellulaire, leur coloration histochimique, leur contenu et leur densité (^{fig. 1}). Les premiers granules à apparaître sont observés au stade de promyélocyte, ce sont les granules primaires ou azurophiles. Ces granules, définis comme granules peroxydase positifs, représentent un tiers des granules des neutrophiles matures (^{Bainton et coll., 1971}). Ce sont de véritables lysosomes puisqu'ils constituent la principale réserve des neutrophiles en protéines bactéricides enzymatiques et non enzymatiques. Ils contiennent également de la myéloperoxydase, un important élément des mécanismes bactéricides oxydatifs (^{Klebanoff, 1970}). Le second type de granules apparaît au stade de myélocyte et de métamyélocyte, ce sont les granules secondaires ou spécifiques (^{Bainton et coll., 1971}). Ces granules peroxydase négatifs servent de lieu de stockage de protéines membranaires essentielles. Ils représentent environ deux tiers des granules des cellules matures. Outre les granules azurophiles et spécifiques, deux autres types d'organelles ont été identifiés : les granules tertiaires, ou granules à gélatinase, et les vésicules sécrétrices. Les granules tertiaires sont des granules peroxydase négatifs qui contiennent de la gélatinase mais pas de lactoferrine. Ils apparaissent à un stade plus tardif que les granules spécifiques (^{Kjeldsen et coll., 1992} ; ^{Borregaard et coll., 1993}). Les vésicules sécrétrices sont formées au stade de neutrophile juvénile et mature par endocytose, elles sont phosphatase alcaline positives et constituent une importante réserve de récepteurs (^{Borregaard et coll., 1987} ; ¹⁹⁹³).

Autres organelles

Le noyau fortement condensé des neutrophiles matures est segmenté en plusieurs lobes connectés par de fins ponts de chromatine. Le réticulum endoplasmique et l'appareil de Golgi sont peu développés et la synthèse protéique est limitée. En conséquence, les neutrophiles sont incapables de renouveler leur stock enzymatique. De plus, les mitochondries sont peu nombreuses alors que les grains de glycogène sont abondants. Ceci signifie que la glycolyse anaérobie fournit la plus grande partie de l'énergie nécessaire aux neutrophiles.

Cystosquelette

Les microfilaments sont localisés immédiatement sous la membrane cytoplasmique. Ils permettent les déformations membranaires et les mouvements cellulaires. Lorsque les neutrophiles sont quiescents, ils forment un réseau cortical qui empêche la fusion spontanée des granules avec la membrane cytoplasmique. Après stimulation, le renouvellement accéléré des microfilaments, associé à une diminution de la viscosité du cytoplasme périphérique, pourrait permettre l'accès des granules à la membrane cytoplasmique. En ce qui concerne les microtubules, leur présence semble nécessaire à l'orientation initiale des neutrophiles dans un gradient de substance chimiotactique ainsi qu'à l'organisation spatiale des organelles au cours des déplacements cellulaires et de la dégranulation (^{Oliver, 1978}).

Récepteurs

Les neutrophiles matures portent à leur surface au moins trois types différents de récepteurs pour le fragment Fc des sous-classes d'immunoglobulines G (IgG), ou RFcγ (^{tableau I}). Les RFcg de type I (RFcγI ou CD64) ne sont pas présents sur les neutrophiles quiescents ; cependant, le traitement par l'interféron gamma (IFN-γ) induit leur expression (^{Perussia et coll., 1983}). Ce type de récepteur présente une forte affinité pour les IgG monomériques. Les RFcg de type II (RFcγII ou CD32) constituent une famille de récepteurs présentant une affinité élevée pour les IgG agrégées. Au moins six isoformes de RFcγII ont été identifiées ; ces isoformes sont encodées par trois gènes distincts : les gènes RFcγIIA, RFcγIIB et RFcγIIC (^{Qiu et coll., 1990}). Un de ces gènes, RFcγIIA, est préférentiellement exprimé par les neutrophiles. A ce dernier locus, deux allèles encodent des allotypes qui se distinguent par leur capacité de soutenir la prolifération cellulaire T induite par des anticorps IgG1 murins (^{Tax et coll., 1983}). Les phénotypes correspondants, HR (high responder)/LR (low responder), sont dus à une différence d'un acide aminé (^{Warmerdam et coll., 1991}) : à la position 131, le phénotype bon répondeur (HR, high responder) est caractérisé par la présence d'une arginine (R), alors que le phénotype faible répondeur (LR, low responder) est caractérisé par la présence d'une histidine (H). Cette unique différence semble moduler l'affinité du récepteur pour les différentes sous-classes d'IgG (^{Parren et coll., 1992}). Les RFcγ de type III (RFcγIII ou CD16) forment une famille de récepteurs qui lient préférentiellement des complexes immuns. Deux isoformes de RFcγIII sont encodées par des gènes très homologues, RFcγIIIA et RFcγIIIB. Le gène RFcγIIIB encode l'isoforme que l'on trouve sur les neutrophiles. A ce dernier locus, deux allèles sont responsables du système NA (^{Ory et coll., 1989}). Les neutrophiles matures portent également des récepteurs pour le fragment Fc des immunoglobulines A (IgA) ou RFcα (CD89) (^{tableau I}). Ces récepteurs sont des protéines fortement glycosylées apparentées aux récepteurs RFcγII et RFcγIII ; ils lient aussi bien les monomères d'IgA sériques que les dimères d'IgA sécrétoires (^{van Dijk et coll., 1996} ; ^{Hutchings et Kerr, 1997}). Leur expression est constitutive mais leur capacité fonctionnelle peut être accrue par la présence de cytokines telles que le tumor necrosis factor-alpha (TNF-α) ou l'interleukine (IL)-8 (^{Russell et coll., 1997}).

Les neutrophiles expriment cinq types différents de récepteurs du complément, les récepteurs C1qR, CR1, CR3, CR4 et C5aR (^{tableau II}). Au moins quatre de ces récepteurs, à savoir C1qR, CR1, CR3 et CR4, sont stockés dans les vésicules sécrétrices. La régulation de l'accroissement de leur expression est la même quelle que soit la nature du stimulus activateur. Le récepteur de C1q (C1qR), ou récepteur de la collectine, fixe C1q et la MBP (mannan-binding protein). Le récepteur de type 1 (CR1 ou CD35) lie C3b, C4b et iC3b. Les récepteurs de type 3 (CR3, Mac-1 ou CD11b/CD18) et de type 4 (CR4, p150/95 ou CD11c/CD18) appartiennent à la famille des intégrines β₂. Le CR3 lie, outre iC3b, C3b et C3d, les lipopolysaccharides (LPS), le fibrinogène et l'intercellular-adhesion molecule-1 (ICAM-1 ou CD54). Le CR4 lie iC3b, C3b et le fibrinogène. Quant au récepteur du C5a (C5aR), il est présent de façon constitutive et en forte densité sur la membrane cytoplasmique, il lie le C5a et le C5a_desArg (C5a auquel il manque le résidu Arg C-terminal) (^{Sengeløv, 1995}).

Les neutrophiles matures possèdent également des récepteurs pour des facteurs chimiotactiques tels que les oligopeptides N-formylés, l'IL-8 et le platelet-activating factor (PAF) (^{Boulay et coll., 1990} ; ^{Nakamura et coll., 1991} ; ^{Thomas et coll., 1991}).

Les neutrophiles portent également des récepteurs et contre-récepteurs impliqués dans les interactions leucocytes/endothélium (^{tableau III}). Les récepteurs que possèdent les neutrophiles appartiennent à deux familles distinctes : la famille des sélectines et la famille des intégrines. La sélectine L (CD62L) est la seule sélectine présente sur les neutrophiles ; elle est exprimée de façon constitutive et disparaît après activation (^{Kishimoto et coll., 1989}). Cette sélectine lie des molécules portant des résidus saccharidiques telles que la glycosylation-dependent cell adhesion molecule-1 (GlyCAM-1) et la mucosal addressin cell adhesion molecule (MAdCAM) (^{Nourshargh et Williams, 1995}). Les neutrophiles expriment également les intégrines β₂, qui sont des dimères possédant une chaîne α spécifique liée de façon non covalente à une chaîne β unique (chaîne β₂ ou CD18). Cette famille d'intégrines comprend les intégrines β_Lb₂ (lymphocyte functional antigen-1 [LFA-1] ou CD11a/CD18), α_Mβ₂ (CR3 ou CD11b/CD18), et α_Xβ₂ (CR4 ou CD11c/CD18). Les contre-récepteurs/ligands endothéliaux des intégrines β₂ incluent ICAM-1 (CD54) et ICAM-2 (CD102), qui appartiennent à la famille des récepteurs de type immunoglobuline. L'expression d'ICAM-1 est sensiblement accrue après stimulation des cellules endothéliales par des médiateurs inflammatoires alors que celle d'ICAM-2 est constitutive (^{Springer, 1990}). La molécule LFA-1 lie à la fois ICAM-1 et ICAM-2, alors que le CR3 ne lie qu'ICAM-1. Aucun ligand endothélial du CR4 n'a été identifié (^{Bevilacqua, 1993}). Les contre-récepteurs/ligands exprimés par les neutrophiles incluent des glycoprotéines ou glycolipides portant l'antigène LewisX sialylé (sLe^X) et capables de lier les sélectines P et E exprimées par les cellules endothéliales (^{Polley et coll., 1991} ; ^{Springer and Lasky, 1991}). La sélectine P (CD62P) est stockée dans les corps de Weibel-Palade qui, dans les minutes qui suivent l'activation des cellules endothéliales, fusionnent avec la membrane cytoplasmique permettant ainsi l'expression membranaire de la sélectine P. Cependant cette expression est transitoire, en effet, la sélectine P est rapidement éliminée de la surface cellulaire. La sélectine E (CD62E) est synthétisée de novo par les cellules endothéliales activées par des cytokines, en conséquence son expression est maximale après un délai de quelques heures ; elle disparaît ensuite dans les 24 heures.

Cinétique

La population des neutrophiles intravasculaires est divisée en deux pools : le pool circulant et le pool marginal. Ces deux pools de taille à peu près identique sont en équilibre constant. Les neutrophiles circulants représentent environ 50 à 85 % des leucocytes totaux d'un adulte normal ; leur nombre est maintenu à environ 2 500-7 500 cellules/ml. Le pool marginal pourrait être constitué de neutrophiles qui adhèrent faiblement aux cellules endothéliales par l'intermédiaire des sélectines L et qui roulent le long des parois des petits vaisseaux (^{Lawrence et Springer, 1991}). Ce roulement ralentit les neutrophiles et leur permet de détecter des signaux activateurs ou chimiotactiques. S'ils rencontrent de tels signaux, leurs sélectines L sont éliminées et, de façon concomitante, leurs intégrines β₂ sont activées (^{Hynes, 1992}) alors que l'expression d'ICAM-1 par les cellules endothéliales est accrue (^{Bevilacqua, 1993}). L'interaction de LFA-1 et du CR3 avec ICAM-1 permet l'établissement de liens étroits entre les neutrophiles et les cellules endothéliales. Les neutrophiles s'aplatissent alors à la surface de l'endothélium, insèrent des pseudopodes entre les cellules endothéliales et migrent dans les tissus (diapédèse) (^{Butcher, 1991}) (^{fig. 2}). La demi-vie des neutrophiles dans la circulation est de 6 à 8 heures. Une fois dans les tissus, ils pourraient fonctionner pendant 24 à 48 heures avant de mourir ou d'être éliminés au niveau des surfaces muqueuses. Dans les foyers inflammatoires, leur espérance de vie est très courte.

Chimiotactisme

Le chimiotactisme est un mouvement énergie-dépendant qui permet aux cellules de se diriger vers des facteurs émanant de sites inflammatoires ou infectieux. Ces facteurs chimiotactiques sont produits soit par des agents pathogènes, à l'exemple des oligopeptides N-formylés (^{Marasco et coll., 1984}), et par les cellules de l'hôte présentes au site de l'agression (leukotriène B₄ [LTB₄], PAF, IL-1, IL-8 et chimiokines apparentées, par exemple) (^{Rola-Pleszczynski, 1991} ; ^{Baggiolini et Clark-Lewis, 1992}), soit lors de l'activation du système du complément (^{Fernandez et coll., 1978}). L'interaction de ces facteurs avec leurs récepteurs entraîne une polarisation rapide des neutrophiles (^{Snyderman, 1985}), l'activation de l'appareil locomoteur, la mobilisation des différentes organelles de stockage, et l'augmentation rapide de la consommation d'oxygène (explosion respiratoire). Au cours du déplacement vers la source du stimulus, le neutrophile acquiert une forme triangulaire avec un lamellipode à l'avant (bord d'attaque) et une queue en forme de « miroir à main » à l'arrière (uropode) (^{Zigmond et Hirsch, 1973}). Les neutrophiles peuvent percevoir une différence de concentration de facteur chimiotactique de 1 % entre leur lamellipode et leur uropode (^{Zigmond, 1979}). Les granules sont mobilisés et leur fusion avec la membrane cytoplasmique au niveau du bord d'attaque accroît le nombre de récepteurs pour ces mêmes facteurs chimiotactiques (^{Fletcher et Gallin, 1980}). Les vésicules sécrétrices, qui sont les plus légères, sont les premières à être mobilisées ; elles sont suivies par les granules tertiaires, puis par les granules secondaires plus denses (^{Sengeløv et coll., 1993}). Après exposition à des agonistes, les récepteurs sont désensibilisés ; ils deviennent réfractaires à toute autre stimulation en dépit de la présence continue du stimulus (^{Didsbury et coll., 1991}). L'interaction entre les molécules d'adhésion leucocytaires et la matrice extracellulaire est également importante puisque la migration ne peut se produire que par glissement ou reptation sur une surface (^{Sullivan et Mandell, 1983}).

Phagocytose

La phagocytose, qui se déroule en deux étapes, permet aux neutrophiles d'isoler des particules dans des compartiments formés à partir de leur membrane cytoplasmique (phagosomes), où elles sont exposées à des concentrations élevées de substances bactéricides. Tout d'abord, les neutrophiles doivent reconnaître les particules à ingérer. Cette reconnaissance (fixation) nécessite l'enrobage des particules par des immunoglobulines (IgA ou IgG) ou par des fragments du complément (C3b, C3bi, ou C4b). Ce processus est appelé opsonisation. La phagocytose est la plus efficace lorsque les particules sont enrobées à la fois par des immunoglobulines et des fragments du complément (^{Pereira et Hosking, 1984}). La réticulation des RFc par des complexes immuns déclenche l'ingestion des particules et l'explosion respiratoire (^{Unkeless et Wright, 1984}) ; chez les neutrophiles, seuls les RFcα et RFcγIIa dclenchent l'explosion respiratoire (^{Lang et coll., 1997}). Le déclenchement simultané de la phagocytose et de l'explosion respiratoire couple directement l'ingestion à la bactéricidie. Toutefois, certains micro-organismes peuvent être ingérés en l'absence de facteurs sériques (lectinophagocytose) (^{Ofek et Sharon, 1988}). Pour expliquer le phénomène d'ingestion, on a proposé deux hypothèses : l'hypothèse du « tout ou rien » et l'hypothèse de la « fermeture éclair » (^{Swanson et Baer, 1995}). Selon cette dernière hypothèse, les neutrophiles émettent des pseudopodes qui s'étendent à la surface des particules tant que les RFc et CR présents sur le bord d'attaque rencontrent des ligands ; par conséquent, des particules incomplètement opsonisées ne peuvent être internalisées. Cette ingestion ou internalisation requiert de l'énergie, fournie par la glycolyse anaérobie. Lorsque les différents pseudopodes émis se rencontrent, ils fusionnent entre eux et isolent les particules au sein de phagosomes. Lorsque ces derniers sont constitués, les granules fusionnent avec eux et libèrent leur contenu (dégranulation) formant ainsi des phagolysosomes. Les granules spécifiques restant fusionnent les premiers. Ils sont suivis par les granules primaires, qui ont été retenus du fait de leur forte densité. Si les granules fusionnent avec les phagosomes avant leur fermeture complète, leur contenu peut s'échapper dans les espaces intercellulaires (régurgitation). Lorsque les neutrophiles rencontrent des particules ancrées sur des surfaces qui ne peuvent être phagocytées, les granules qui fusionnent alors avec la membrane cytoplasmique déchargent leur contenu dans les espaces intercellulaires (phagocytose frustrée).

L'explosion respiratoire

L'explosion respiratoire a pour médiateur la NADPH (nicotinamide dinucléotide phosphate réduit)-oxydase, dont l'activité n'est détectée que chez les neutrophiles quiescents. Lorsque les neutrophiles sont activés, l'enzyme catalyse la réduction mono-électronique de l'oxygène en anion superoxyde (^¥O₂ ^-) aux dépens du NADPH (^{Cross et Jones, 1991}) :

2O₂ + NADPH Æ 2^¥O₂ ^- + NADP⁺ + H⁺

L'augmentation de la vitesse de formation du NADP⁺ active l'oxydation du glucose par la voie des pentoses phosphates. Deux enzymes de ce cycle, la glucose-6-phosphate déshydrogénase (G6PD) et la phosphogluconate déshydrogénase (PGD), utilisent le NADP⁺ et régénèrent le NADPH (^{fig. 3}).

Chez les neutrophiles activés, l'activité NADPH-oxydase est associée à la membrane cytoplasmique et, par conséquent, à la membrane des vacuoles de phagocytose (^{Segal, 1989}). Chez les neutrophiles quiescents, le complexe enzymatique latent se compose de deux composants cytoplasmiques majeurs (p47^phox et p67^phox) et de deux composants membranaires (p22^phox etgp91^phox) (^{tableau IV}). Ces composants spécifiques de la NADPH-oxydase sont désignés d'après leur nature protéique (p) ou glycoprotéique (gp), leur poids moléculaire en kilodaltons et phox, une abréviation de phagocyte oxidase. Les composants membranaires p22^phox (sous-unité ±) et gp91^phox (sous-unité β) forment le flavocytochrome b₅₅₈ (558 indique la longueur d'onde d'absorption maximale du flavocytochrome en nm) ou flavocytochrome b_-245 (- 245 indique le potentiel redox du flavocytochrome en mV) (^{Segal, 1987}). La sous-unité comprend un domaine transmembranaire qui contient deux hèmes ainsi que des sites de fixation pour p47^phox et p67^phox et un domaine cytoplasmique qui lie le NADPH et le FAD (flavine adénine dinucléotide). Sous l'effet de l'activation, les composants cytoplasmiques sont acheminés vers la membrane cytoplasmique, où ils s'associent aux composants membranaires permettant ainsi la formation de la NADPH-oxydase (^{Heyworth et coll., 1991}). Les électrons sont transférés du NADPH au FAD, puis aux hèmes et, finalement, à l'oxygène moléculaire pour former ^¥O₂ ^- dans les vacuoles de phagocytose.

En présence de superoxyde dismutase cytoplasmique (SOD), la plupart de l'^¥O₂ ^- formé par la NADPH-oxydase dismute rapidement en peroxyde d'hydrogène (H₂O₂) (^{fig. 3}) :

2^¥O₂ ^- + 2H⁺ Æ H² O² + O²

Le transfert électronique provoque une élévation du pH de la vacuole jusqu'à environ 7,8. Cette élévation du pH est provoquée par la consommation de protons lors de la dismutation de 2^¥O₂ ^- en H₂O₂. Ce pH neutre ou alcalin permet l'activation du pouvoir bactéricide du contenu des granules après la constitution des phagosomes. Par la suite, le pH chute lentement jusqu'à 6,0-6,5 (^{Segal et coll., 1981}).

Le peroxyde d'hydrogène est métabolisé soit par la catalase (^{fig. 3}) :

2H₂O₂ Æ 2H₂O + O₂

soit par le système de la glutathion peroxydase-glutathion réductase (^{fig. 3}) :

Glutathion peroxydase :

H₂O₂ + 2GSH Æ 2H₂O + GSSG

Glutathion réductase :

GSSG + H⁺ + NADPH Æ 2GSH + NADP⁺

Le radical hydroxyl (OH^¥) peut être produit par la réaction d'Haber-Weiss catalysée par le fer ferrique (Fe⁺⁺⁺) selon le schéma suivant (^{fig. 3}) :

réaction d'Haber-Weiss

Mécanismes de la bactéricidie

Mécanismes non oxydatifs

L'arsenal bactéricide des granules est suffisamment important pour tuer de façon relativement efficace des micro-organismes en l'absence d'une explosion respiratoire (^{Vel et coll., 1984} ; ^{Wetherall et coll., 1984}). Toutes les substances microbicides caractérisées sont localisées au niveau des granules azurophiles (primaires) ou spécifiques (secondaires). Outre des enzymes, ces granules contiennent des protéines antibactériennes non enzymatiques telles que la lactoferrine, les défensines et la bactericidal/permeability-increasing protein (BPI). La lactoferrine est une protéine qui manifeste une activité bactériostatique en liant le fer requis pour la croissance des bactéries (^{Oram et Reiter, 1968}). Cette lactoferrine pourrait également jouer un rôle dans la formation du radical hydroxyl (^{Ambruso et Johnston, 1981}). Les défensines sont des peptides riches en arginine et cystéine qui tuent les bactéries en endommageant leur membrane externe (^{Selsted et coll., 1985} ; ^{Viljanen et coll., 1988}). Quant à la BPI, il s'agit d'une protéine cationique qui perméabilise l'enveloppe des bactéries à Gram négatif et accroît la vitesse de renouvellement des phospholipides (^{xWeiss et coll., 1978}).

Mécanismes oxydatifs

Les systèmes bactéricides qui dépendent de l'oxygène peuvent être divisés en systèmes dépendant et indépendant de la myéloperoxydase (^{Klebanoff, 1975}). Le système dépendant de la myéloperoxydase requiert, outre la myéloperoxydase, du peroxyde d'hydrogène et un halogène. Chez les neutrophiles, l'ion chlore est l'halogène le plus utilisé (^{fig. 4}). Il est oxydé par H₂O₂ en présence de myéloperoxydase pour former l'acide hypochloreux (HOCl) :

H₂O₂ + Cl^- + H⁺ -> HOCl + H₂O

myéloperoxydase

L'acide hypochloreux est un oxydant extrêmement puissant qui attaque rapidement un large spectre de molécules (les cibles potentielles incluent les amines, les acides aminés, les thiols, les thioesthers, les nucléotides, les hémoprotéines...) (^{Test et Weiss, 1986}). Dans les tissus, HOCl peut inactiver l'α-1-antitrypsine (^{Stolc, 1979}). Cette inactivation accroît l'activité protéolytique au voisinage des neutrophiles activés. HOCl peut également réagir avec des amines primaires pour former une famille complexe de dérivés chloraminés (N-Cl) (^{Thomas, 1979}) :

RNH₂ + 2HOCl -> RNCl₂ + 2H₂O

Ces chloramines sont de puissants oxydants dont la capacité de réagir avec des molécules biologiques est semblable à celle de l'acide hypochloreux.

Le système indépendant de la myéloperoxydase repose sur la présence de métabolites de l'oxygène tels que le peroxyde d'hydrogène, l'anion superoxyde et le radical hydroxyl. L'effet bactéricide de ces intermédiaires réactionnels oxygénés (reactive oxygen intermediates ou ROIs) pourrait être le fait de l'initiation d'une chaîne de peroxydation au sein de la paroi bactérienne :

OH^¥ + RH -> R^¥ + H₂O (1)

R^¥ + O₂ -> ^¥R₂ (2)

^¥RO₂ + RH -> R^¥ + ROOH (3)

Les peroxydes lipidiques (ROOH) peuvent se fragmenter pour donner un large spectre de produits hautement toxiques. Toutefois, s'il est admis que les neutrophiles produisent le radical hydroxyl, la libération de myéloperoxydase limite l'importance de sa production et celle de lactoferrine prive l'environnement du fer nécessaire.

Discussion

Les polynucléaires neutrophiles utilisent un assortiment complexe d'agents antimicrobiens pour tuer les pathogènes : enzymes lytiques ou peptides stockés dans les granules, intermédiaires réactionnels oxygénés. Leur défense efficace du parodonte contre les bactéries qui tentent de l'envahir est mis en lumière par l'existence de maladies parodontales qui accompagnent leur dysfonction (^{Cottet, 1998}). Cependant, étant donné qu'ils sont capables de libérer leur arsenal antimicrobien dans l'environnement, ils peuvent amplifier la destruction de cellules normales et du tissu conjonctif, plus particulièrement en présence d'une inflammation chronique. Enfin, on a récemment montré que ces cellules qui représentent le stade de différenciation terminal de la lignée granulocytaire neutrophile étaient capables de survivre plus longtemps qu'on ne le supposait dans les foyers inflammatoires et de libérer des cytokines qui peuvent influencer l'évolution des réponses immunes (^{Cassatella, 1995}).

Demande de tirés à part

Marie-Hélène COTTET, Faculté de Chirurgie dentaire Paris VI, 5 rue Garancière, 75006 PARIS - FRANCE.

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